子癇前期患者孕早期PAPP-A、PIGF及25（OH）D3水平與疾病相關(guān)性研究

楊雋 蔡貞玉 盛威 楊娜

子癇前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期特發(fā)、嚴重的并發(fā)癥，伴有惡心、頭痛及嘔吐等癥狀，常導(dǎo)致胎兒生長受限、早產(chǎn)等［1］。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，近20年來，PE 發(fā)病率上升25%，對孕產(chǎn)婦及胎兒生命安全造成嚴重影響［2］。然而，由于臨床目前缺乏有效的預(yù)測指標，通常是在孕產(chǎn)婦出現(xiàn)臨床征象后才進行對癥治療，但此時已進展為重度子癇，導(dǎo)致產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后差，死亡風(fēng)險上升［3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，PE 與母體促炎狀態(tài)密切相關(guān)，外周循環(huán)中相關(guān)因子異常表達，在全身性炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙中具有重要作用［4］。故尋找生物標志物預(yù)測子癇前期，指導(dǎo)靶向治療，具有重要臨床意義。本組研究對孕早期孕婦血清中妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）、胎盤生長因子（Placental growth factor，PIGF）及25-羥維生素D3［25-hydroxyvitamin D3，25-（OH）D3］的水平進行檢測，探討孕早期聯(lián)合檢查上述因子對PE 的預(yù)測價值，以期為臨床預(yù)測PE 提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月在本院分娩的單胎妊娠孕婦的臨床資料。納入標準：①均為單胎妊娠；②均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第九版中PE 診斷標準［5］；③檢測孕周為11～13+6周孕婦；④無輸血及免疫治療史。排除標準：①合并高血壓、肝炎、及自身免疫疾?。虎诤喜⑿?、肝腎功能不全；③合并其他妊娠并發(fā)癥者；④精神異常、無法配合本次研究者。最終共納入1 200 例，其中正常者1 122 例（正常組），PE 者78 例（PE 組，重度PE 者29 例，輕度PE 者49 例）。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

組別PE 組正常組t 值P 值n 78 1 122平均年齡（歲）29.48±6.58 30.33±7.04 1.035 0.301體重指數(shù)（kg/m2）27.89±3.15 27.68±2.84 0.627 0.531孕周（周）11.67±3.15 11.59±2.84 0.239 0.811妊娠次數(shù)（次）1.76±0.51 1.82±0.62 0.835 0.404

1.2 方法

空腹抽取所有孕婦4 mL 靜脈血，常規(guī)靜置離心，-20℃低溫保存。PAPP-A、PIGF 檢測儀器：使用PerkinElmer AutoDELFIA?全自動高通量板式時間分辨免疫熒光儀檢測，配合使用PerkinElmer芬蘭Wallac 公司生產(chǎn)的PlGF 和PAPP-A 的時間分辨免疫熒光試劑盒和質(zhì)控品。25（OH）D3 采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測，試劑盒由美國IDS有限公司提供，檢測儀器為羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。具體操作嚴格按照說明書執(zhí)行。

1.3 觀察指標

①比較兩組PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平。②比較不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平。PE 病情分級［6］：輕度為妊娠20 周后高血壓（BP）≥140/90 mmHg，尿蛋白（+）或≥0.3 g/24 h；重度為BP≥160/110 mmHg，尿蛋白（++）或≥2 g/24 h，尿素氮（BUN）↑，凝血酶原時間（PT）↓，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）↑。③分析PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平與疾病病情相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）描述，兩組間比較采用t檢驗，多組比較采用方差檢驗。采用Pearson 法對各參數(shù)進行相關(guān)性分析，繪制散點圖評價，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比較

PE 組PAPP-A、PIGF、25（OH）D3 均顯著低于正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比較（±s）Table 2 Comparison of PAPP-A，PIGF and 25（OH）D3 levels between 2 groups（±s）

表2 兩組PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比較（±s）Table 2 Comparison of PAPP-A，PIGF and 25（OH）D3 levels between 2 groups（±s）

組別PE 組正常組t 值P 值n 78 1 122 PAPP-A（mU/L）4028.90±2875.50 4780.49±2718.37 2.352 0.019 PIGF（pg/mL）38.75±8.75 56.78±15.62 10.082＜0.001 25(OH)D3（ng/mL）12.55±1.16 18.24±2.51 19.868＜0.001

2.2 正常組與不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比較

正常組PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平顯著高于輕度、重度PE 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨著PE 患者病情進展，PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平逐漸降低，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 與PE 病情嚴重程度相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 與PE 病情嚴重程度均呈負相關(guān)（P＜0.05），見圖1。

表3 正常組與不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比較（±s）Table 3 Comparison of PAPP-A，PIGF and 25（OH）D3 levels between normal group and PE patients with different diseases（±s）

表3 正常組與不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比較（±s）Table 3 Comparison of PAPP-A，PIGF and 25（OH）D3 levels between normal group and PE patients with different diseases（±s）

注：a與正常組比較，b與輕度組比較，P＜0.05。

組別正常組輕度PE 組重度PE 組F 值P 值n 1 122 49 29 PAPP-A（mU/L）4780.49±2718.37 3936.98±2589.84a 2587.56±1746.36ab 11.37＜0.001 PIGF（pg/mL）56.78±15.62 42.45±8.36a 29.06±9.71ab 65.21＜0.001 25（OH）D3（ng/mL）18.24±2.51 12.09±1.16a 7.67±0.54ab 401.40＜0.001

圖1 PAPP-A、PIGF、25（OH）D3 與PE 病情嚴重程度相關(guān)性散點圖Figure 1 Scatter plot of correlation between PAPP-A，PIGF，25（OH）D3 and severity of PE

3 討論

PE 是孕產(chǎn)婦、圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，輕度PE 臨床癥狀無特異性，但會導(dǎo)致患者手部、面部出現(xiàn)突發(fā)性腫脹；重度PE 則可導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)頭痛、呼吸障礙、腹痛等癥狀［7］。目前，有關(guān)PE 的發(fā)病機理主要傾向于血管內(nèi)皮細胞激活和損害學(xué)說［8］。PAPP-A 是與妊娠有關(guān)的一種大分子蛋白，由高糖基化蛋白復(fù)合體滋養(yǎng)層和蛻膜產(chǎn)生。Zafman 等［9］等研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒確診為唐氏綜合癥的孕婦中，孕早期PAPP-A水平顯著低于正常孕婦。國外已有研究證實，PAPPA 與各種妊娠相關(guān)疾病，如妊娠期糖尿病、高血壓病、流產(chǎn)等密切相關(guān)［10］。本組研究結(jié)果提示PAPP-A 與PE 關(guān)系密切，可一定程度上反映病情的輕重。PE 患者血清PAPP-A 水平比正常孕婦低可能與PAPP-A的纖溶抑制作用及其對胰島素樣生長因子系統(tǒng)的影響有關(guān)［11］。

PIGF 屬于血管內(nèi)皮生長因子家族，其主要在胎盤組織中表達，具有調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)細胞和內(nèi)皮細胞生長的作用［12］。本組研究發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，PE 組PIGF 水平顯著降低，且重度PE 患者的PIGF 水平較輕度PE 患者低，呈負相關(guān)關(guān)系。分析其原因可能是由于滋養(yǎng)細胞本身合成PIGF 的能力減弱，導(dǎo)致胎盤組織缺血、缺氧，而胎盤缺血缺氧會影響PIGF 的分泌，加重胎盤組織缺血、缺氧程度，導(dǎo)致血管痙攣，最終誘發(fā)PE［13］。因此，可認為，PIGF 水平對預(yù)測PE 與判斷PE 患者病情嚴重程度具有重要的參考價值。

PE 發(fā)病的病理生理學(xué)過程可分為兩個階段，第一階段始于胎盤形成的異常，滋養(yǎng)細胞生長發(fā)生障礙，對子宮內(nèi)膜浸潤不足，導(dǎo)致子宮螺旋動脈無法重塑，造成胎盤絨毛著床淺，胎盤灌注量下降，導(dǎo)致胎盤缺氧、缺血；第二階段，由于胎盤功能異常與缺血、缺氧，導(dǎo)致胎盤因子進入母體血液循環(huán)后引起廣泛的血管內(nèi)皮細胞損傷［14］。維生素D 是一種常見的細胞因子，具有調(diào)節(jié)免疫，抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的作用。25（OH）D3 是維生素D 的體內(nèi)主要存在形式，可有效控制機體鈣磷水平和骨骼鈣化，且對心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、糖代謝及細胞增殖分化等方面，都具有重要作用［15］。同時25（OH）D3活化后還可抑制血管內(nèi)皮生長因子，保護血管內(nèi)皮細胞，而25（OH）D3 水平降低后，對血管的保護作用降低，導(dǎo)致血管順應(yīng)性降低，促進動脈粥樣硬化，引起血壓升高。本研究相關(guān)性結(jié)果亦顯示，該因子水平與PE 病情嚴重程度呈負相關(guān)。

綜上所述，妊娠早期孕婦PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平下降可能與PE 發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，通過檢測PAPP-A、PIGF及25（OH）D3可有效評估PE 病情。