RNA藥物時代來臨了嗎

王立銘

單就生命科學而言，剛剛過去的這一年有一個鮮明的主題，那就是新冠肺炎。在20世紀50年代開始的現(xiàn)代生物學革命之后，這是人類第一次遭遇一種突如其來、快速擴散、有巨大危險的全新疾病。全人類的生物科學研究力量被前所未有地動員起來，向著這種疾病，展開了“飽和式救援”。

你肯定還是會抱怨特效藥來得不夠快，疫苗研發(fā)得不夠及時，對病毒來龍去脈的研究好像也不足以回答所有的困惑。但是，公平地說，這一年當中，伴隨著全世界科學家發(fā)表的近10萬篇學術論文，關于新冠病毒的基礎生物學、關于疾病的救治經驗總結、關于藥物開發(fā)和評估、關于疫苗的開發(fā)和檢驗，人類的進展速度是史無前例的。

人類開啟RNA物時代

2020年12月11日，一款治療高血脂的新藥inclisiran在歐洲獲批上市，在美國上市應該也近在眼前。這款藥物最早是由美國阿里拉姆公司設計的，之后諾華制藥幾經輾轉，在2019年獲得了這款藥物的開發(fā)權，并最終在2020年底將其推向市場。

按說，降血脂藥物本身沒什么值得討論的。大名鼎鼎的他汀類藥物從1980年代開始就扎堆進入市場，讓幾大制藥公司賺得盆滿缽滿，還誕生過立普妥（阿托伐他?。┻@樣歷史銷售額超過1600億美元的冠軍藥物。近幾年，新一代降脂藥物又紛紛問世，主要以大分子抗體藥物為主。

但是，inclisiran這個藥物仍然值得大書特書。因為它既不是傳統(tǒng)的小分子藥物，也不是一般意義上的大分子藥物，它是一個RNA分子藥物。

簡單來說，它就是一小段由幾十個堿基連接而成的RNA鏈，經過一些所謂“糖基化”的化學修飾之后做成藥物，直接通過皮下注射進入人體。這些RNA分子進入人體的肝臟細胞以后，能夠尋找堿基序列恰好互補的RNA分子，和它們結合在一起，然后啟動一個名為“RNA干擾”的過程，把這些RNA分子降解破壞掉。

我們知道，在人體細胞中，所有的蛋白質合成都需要兩個步驟——DNA到RNA的所謂“轉錄”步驟和RNA到蛋白質的所謂“翻譯”步驟。RNA是抄寫DNA的產品，同時也是蛋白質生產的圖紙。要是一個RNA分子被破壞了，它指導生產的那個蛋白質自然也就沒有了。而一個特定的重要蛋白質沒有了，人體細胞的正常工作就會受到影響。這就是這一類藥物治療疾病的原理。

具體到inclisiran這個藥物，它專門針對一個叫作PCSK9的基因搞破壞。這是因為人們在1990年代發(fā)現(xiàn)，有一些人的PCSK9基因天生就不能工作，但這些人不光身體健康，血脂還特別低。這個發(fā)現(xiàn)就啟發(fā)大家開發(fā)一個專門破壞PCSK9蛋白質工作的藥物來降血脂，inclisiran就是這樣。

不光如此，在經過化學修飾以后，inclisiran的效用還特別長，打一針管半年。這對于需要長期治療的高血脂患者來說，當然是個好消息。

光說到這，好像這條消息還不夠刺激對吧？別著急。在我看來，inclisiran的上市標志著一個重要的歷史性時刻——RNA藥物的時代到來了。

傳統(tǒng)的人類藥物主要是各種小分子化學物質，比如阿司匹林、二甲雙胍、布洛芬。它們一般是通過結合人體細胞中某一個或者幾個蛋白質分子，關閉或者開啟它們的工作來起到治療疾病效果。

在20世紀后半葉，分子生物學的革命為我們帶來了大分子藥物，特別是抗體藥物。這些藥物本質上就是一個龐大的抗體分子，同樣能夠識別和結合人體細胞中的某一個蛋白質并且影響它的功能，從而治療疾病。比如，治療乳腺癌的藥物赫賽?。ㄇ字閱慰梗?、癌癥免疫藥物可瑞達（帕博利珠單抗），都是這樣的藥物。拿這次新冠來說，“人民的希望”瑞德西韋就是小分子藥物，特朗普使用的來自美國再生元公司的雞尾酒藥物是抗體藥物。

但是，小分子藥物也好、抗體藥物也好，開發(fā)周期都非常長，動輒十幾年甚至幾十年，耗費的資源也是極其驚人的，消耗十幾億美元都不算什么驚人的數(shù)字。因為這些藥物從篩選、設計到生產、人體測試，有大量的技術障礙需要克服，也有大量的未知因素會影響它們的安全性和藥效。往往一個成功藥物背后，有數(shù)以百計的失敗藥物墊底。

而所有這一切，最底層的原因都是：我們從原理上不知道怎么設計一個小分子或者抗體藥物，使其能夠專一結合我們想要干擾的蛋白質分子。因此，藥物開發(fā)本質上是一個有點玄學和運氣色彩的工作。

但是，RNA藥物有可能徹底顛覆藥物研發(fā)的整個傳統(tǒng)邏輯。

RNA藥物的設計思想非常直接：人體里有哪個蛋白質作怪讓人得病，或者有哪個蛋白質只要消滅了就能治病，就針對哪個蛋白質的RNA序列設計一個能和它互補結合的短RNA鏈條，注射到人體，就完事兒了。

在20世紀的分子生物學革命以來，人類對RNA分子的特性掌握得不說面面俱到，至少也是七七八八了。而且，相比小分子藥物和抗體藥物，RNA分子本身的特性也特別簡單，無非就是4種堿基的排列組合。也就是說，RNA藥物的設計思想和開發(fā)路線，要比之前的藥物開發(fā)簡單太多了，簡直是一種降維打擊。

打個比方，你就明白這個道理了。傳統(tǒng)汽油車的開發(fā)是有很多玄學和歷史經驗在里頭的，發(fā)動機什么尺寸、什么材料，活塞設計成什么形狀，傳動齒輪怎么組合，都需要反復測試。一家新公司底子薄、積累少，想要超過歐、美、日本的老牌企業(yè)是非常難的。但到了電動車時代，所有經驗都歸零了。因為電動車的動力無非就是電池加上一個電動馬達而已，復雜度大大下降。這也是特斯拉能夠彎道超車成為汽車行業(yè)市值第一的企業(yè)、國內新勢力造車廠一夜之間紛紛崛起的根本原因。

潛力無限的RNA藥物

當然，RNA藥物不是剛剛出現(xiàn)的。Alnylam這家公司之前已經把三款RNA藥物推向市場了，inclisiran只能排第四。

但是，前三款藥物都是針對罕見遺傳疾病的。原因也不奇怪，RNA藥物本質上可以看成是基因治療藥物，自然地，一個用途就是消滅出現(xiàn)了先天遺傳缺陷的蛋白質分子，治療罕見遺傳病。inclisiran是有史以來第一款針對大眾疾病的RNA藥物。

未來，這條藥物開發(fā)路線的潛力幾乎是無窮無盡的。還是那句話，人體里哪個蛋白質作怪讓人得病，或者哪個蛋白質只要消滅了就能治病，就針對哪個蛋白質的RNA序列設計一個能和它互補結合的短RNA鏈條，注射到人體就完事兒了。

未來，人類藥物開發(fā)甚至有可能做到徹底個性化。

比如，一個人被診斷出了某種癌癥，通過基因測序發(fā)現(xiàn)，這個病是他身體里某蛋白質發(fā)生了基因突變導致的。那么，醫(yī)生就可以直接在電腦上下單，訂購一款專門針對這個突變蛋白質的RNA藥物，工廠合成出來，給患者打一針，患者的癌癥可能就迅速治好了。而且即便在今天的技術水平下，整個生產周期也只需要一兩周時間就能完成。

2020年底，德國BioNTech公司和美國Moderna公司開發(fā)的兩款新冠病毒疫苗已經在歐美各國正式獲批上市。

這兩款疫苗都是RNA疫苗，開發(fā)邏輯和inclisiran有點類似，主體也是一段由4種堿基組合而成的RNA鏈條。只是，inclisiran是干擾破壞細胞里原有的RNA、阻止蛋白質合成的，而新冠疫苗的RNA則是進入人體細胞，指導蛋白質合成的。它們是參照新冠病毒的基因組序列設計出來的，可以在人體細胞里生產新冠病毒表面刺突蛋白的一部分，釋放到血液中，供人體免疫系統(tǒng)識別和捕捉，從而形成對新冠病毒的免疫記憶。

根據(jù)上面的討論，我想你現(xiàn)在也能理解，為什么在眾多疫苗開發(fā)路線中，RNA疫苗能夠率先撞線，而且可以保證每年十幾億劑的天量產能了。

相比傳統(tǒng)疫苗，RNA疫苗的設計開發(fā)步驟大大簡化，基本可以說，只要有病毒的基因組序列就可以開始疫苗設計。后續(xù)的生產環(huán)節(jié)也非常簡單，無非就是在實驗室里合成一段一段的RNA嘛。RNA疫苗還有一個巨大優(yōu)勢，就是如果病毒出現(xiàn)了重大變異，原來的疫苗失效，也可以迅速重新設計和生產。

當然了，這是有史以來RNA疫苗第一次正式上市，并投入大規(guī)模應用，確實還需要一些時間檢驗它的安全性和有效性。如果這次新冠RNA疫苗能夠取得成功，那它的意義將遠遠超過新冠肺炎這一種疾病。人類的整個疫苗開發(fā)體系，都將會有一次革命性的升級。

（責任編輯：曹偉）