利尿劑的種類及其在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展

張佳雨，汪宇，王林琳，馮六六，劉新兵

細(xì)胞外液增加引起循環(huán)容量超負(fù)荷是心力衰竭的重要發(fā)病機(jī)制。因此，盡早清除體內(nèi)多余的體液是其主要治療方案，其中利尿劑可通過促進(jìn)腎臟對水鈉的排泄而有效減輕容量負(fù)荷，進(jìn)而緩解臨床癥狀［1］?！?016年ESC急慢性心力衰竭診治指南》建議采用袢利尿劑來緩解慢性心力衰竭患者的充血癥狀及體征［2］。近年來臨床上的利尿劑種類越來越多，但不同的利尿劑在臨床實際應(yīng)用中存在諸多問題，且其可靠性及安全性仍缺乏充足的臨床依據(jù)。本文主要綜述了利尿劑的分類及其在心力衰竭治療中的應(yīng)用進(jìn)展，以期為其在臨床中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 利尿劑分類

心力衰竭患者多伴水鈉潴留，且血管長期處于容量超負(fù)荷狀態(tài)，除可應(yīng)用超濾、血管擴(kuò)張劑治療外，還可采用利尿劑來促進(jìn)水鈉經(jīng)腎臟排出。目前臨床上的利尿劑種類繁多，其利尿機(jī)制也不盡相同。

1.1 袢利尿劑 袢利尿劑可通過與血漿蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至近曲小管。在髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而起到促進(jìn)Na+排泄的作用［3］。慢性心功能不全合并肝功能不全、嚴(yán)重感染及慢性消耗性疾病時多伴有低蛋白血癥，而血漿蛋白水平降低可導(dǎo)致袢利尿劑的腎代謝減少。因此充足的血流、蛋白及藥物劑量至關(guān)重要。

不同類型的袢利尿劑藥代動力學(xué)及藥效學(xué)差異較大?？诜蝗椎纳锢枚葹?0%～100%，口服托拉塞米和布美他尼的生物利用度均高于80%～100%，且相比于呋塞米、布美他尼，托拉塞米在心力衰竭患者中的t1/2最長［4］。通常認(rèn)為，口服40 mg呋塞米相當(dāng)于口服20 mg托拉塞米或1 mg布美他尼［5］。盡管有研究表明，托拉塞米具有更好的利尿效果，但缺乏大型的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證［5］?？诜壤騽┰谖改c道水腫時吸收率降低，《2016 ESC急慢性心力衰竭診療指南》建議，急性心力衰竭患者可靜脈使用袢利尿劑［2］。袢利尿劑存在閾值濃度，在給予有效劑量達(dá)到該閾值濃度時才能起到良好的利尿效果，而在達(dá)到該閾值濃度后再成倍加量可達(dá)到利尿效果的上限，若達(dá)到該上限后繼續(xù)給藥雖不會再進(jìn)一步增強(qiáng)利尿效果，但可使體內(nèi)的袢利尿劑長時間維持在閾值濃度之上，增加總排鈉量，多次給藥也可維持藥物閾值濃度，從而增加利鈉效果［1，6］?；隈壤騽┑乃幚韺W(xué)特征，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭協(xié)會建議：（1）袢利尿劑靜脈用藥的起始劑量推薦為20～40 mg呋塞米當(dāng)量，鑒于腎功能不全者的“劑量-反應(yīng)曲線”右移，因此合并腎功能不全患者建議加大劑量。（2）針對已口服袢利尿劑者，袢利尿劑的靜脈用藥劑量不應(yīng)低于口服用藥劑量［1，6］。有研究表明，大劑量袢利尿劑（平時維持劑量的2.5倍，每日至少80 mg呋塞米當(dāng)量）較小劑量袢利尿劑（平時維持劑量）有更好的效果，如呼吸困難緩解、體質(zhì)量減輕和體液排出量增加［7］。另有研究表明，大劑量袢利尿劑組患者腎功能惡化（血肌酐水平升高＞0.3 mg/dl）發(fā)生率雖較高［8］，但其預(yù)后較好［9］，可見給予足量袢利尿劑來達(dá)到閾值濃度是臨床治療腎臟病的關(guān)鍵，但確定個體的最大用藥劑量較為困難。通常認(rèn)為，靜脈注射400～600 mg呋塞米或10～15 mg布美他尼為每日最大劑量，超過該劑量的額外利尿效果有限且會增加藥物不良反應(yīng)［10］。早期靜脈使用袢利尿劑能降低院內(nèi)死亡率［11］，因此建議盡早靜脈使用袢利尿劑。FELKER等［12］研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)泵注與靜脈推注袢利尿劑在主要終點事件上無明顯差異，但持續(xù)泵注袢利尿劑前如未給予負(fù)荷劑量，可能會導(dǎo)致袢利尿劑達(dá)不到閾值濃度而影響療效［1］。如果采用靜脈推注袢利尿劑治療，則建議分次給藥，而每間隔6 h給藥可最大限度地延長袢利尿劑維持在閾值濃度以上的時間，并避免繼發(fā)水鈉潴留［13］。

1.2 噻嗪類利尿劑 噻嗪類利尿劑是遠(yuǎn)曲小管鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體阻滯劑，因此理論上噻嗪類利尿劑可克服長期使用袢利尿劑繼發(fā)遠(yuǎn)端腎單位對Na+親和力增加這一問題［14-15］。不同分子量的噻嗪類利尿劑具有相似的鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷效應(yīng)，但在t1/2和脫靶效應(yīng)方面有所差異，充血性心力衰竭伴容量超負(fù)荷患者利尿劑使用流程見圖1［10］。與袢利尿劑相比，美托拉宗和氯酞酮的胃腸道吸收緩慢（達(dá)到峰值濃度的時間達(dá)8 h）且t1/2較長，若需小劑量口服美托拉宗和氯酞酮，則建議在袢利尿劑靜脈給藥前數(shù)小時服用，而氫氯噻嗪的t1/2較短，因此應(yīng)縮短其與袢利尿劑的使用間隔時間［10］。對于健康人群，噻嗪類利尿劑的最大利尿效果有限，當(dāng)單獨使用噻嗪類利尿劑時，其最大利尿效果僅是袢利尿劑的30%～40%［14］。噻嗪類利尿劑需與蛋白結(jié)合，需要足夠的腎血流量才能分泌到腎小管，其可明顯增加尿鉀排泄量，每排出1個Na+則會排出2～3個K+［16］。心力衰竭伴醛固酮水平增高時，排鉀作用尤為明顯［17］。有研究表明，噻嗪類利尿劑聯(lián)合小劑量袢利尿劑是心力衰竭患者發(fā)生低鈉血癥和低鉀血癥的獨立預(yù)測因子，并具有較高的全因死亡率［18］。鑒于DOSE研究［9］中顯示大劑量袢利尿劑相對安全，故在添加噻嗪類利尿劑前，建議先強(qiáng)化袢利尿劑的劑量。

圖1 充血性心力衰竭伴容量超負(fù)荷患者利尿劑使用流程圖Figure 1 Flow chart of diuretic use of congestive heart failure patients with volume overload

1.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs） MRAs具有多效性，對腎臟的作用主要包括調(diào)節(jié)遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端腎單位鈉鉀離子通道的表達(dá)和活性。MRAs作為可改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者臨床癥狀的藥物，可以拮抗因神經(jīng)激素系統(tǒng)過度激活所引起的醛固酮水平升高［19-20］。ATHENA-HF研究［21］發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)劑量袢利尿劑治療基礎(chǔ)上采用大劑量MRAs可增強(qiáng)利尿效果，但在治療96 h后，每天服用100 mg螺內(nèi)酯者在降低氨基末端腦鈉肽前體或增加尿量方面并不優(yōu)于每天服用25 mg螺內(nèi)酯者；且大劑量服用MRAs并不會導(dǎo)致高鉀血癥或腎功能惡化，反而可避免袢利尿劑和噻嗪類利尿劑所引起的低鉀血癥［21-23］。早期使用MRAs可降低HFrEF發(fā)病率及死亡率［23］。有研究結(jié)果顯示，依普利酮治療急性心力衰竭所致的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似［24-25］。可見，MRAs可在臨床中廣泛推廣應(yīng)用。

1.4 乙酰唑胺 碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺能抑制近曲小管對Na+的重吸收。一項針對急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）伴容量超負(fù)荷患者的觀察研究表明，在袢利尿劑的基礎(chǔ)上靜脈推注500 mg乙酰唑胺能夠提高袢利尿劑的利尿效果［26］。但目前乙酰唑胺的有效性及安全性仍需更多的臨床研究進(jìn)一步驗證。

1.5 其他潛在的利尿劑 新型糖尿病藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（sodium-glucose linked transporter-2 inhibitors，SGLT-2i）能夠抑制近曲小管對Na+的重吸收［27-29］。有研究結(jié)果表明，SGLT-2i可降低心力衰竭患者住院率，并減緩腎小球濾過率（GFR）降低［30-31］。然而SGLT-2i在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中的潛在作用仍不十分明確。

阿米洛利具有保鉀利尿作用，與排鉀利尿劑合用，可有效減少低鉀血癥發(fā)生，其保鉀作用不依賴于醛固酮，可抑制遠(yuǎn)曲腎小管及集合管上皮細(xì)胞性鈉離子通道（epithelial sodium channel，ENaC），抑制Na+-K+和Na+-H+交換，抑制ENaC，可降低心臟充盈壓并緩解充血性心力衰竭患者的臨床癥狀［32］。精氨酸加壓素受體拮抗劑能抑制集合管水通道蛋白的活性，增加自由水的排泄，同時并不會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-aniotension-aldosterone system，RAAS），不對尿鈉的排泄產(chǎn)生影響。在心力衰竭的終末階段，精氨酸加壓素濃度過高會導(dǎo)致血容量增加并引起稀釋性低鈉血癥。最近研究發(fā)現(xiàn)，對利尿劑抵抗、腎功能不全及低鈉血癥患者早期使用托伐普坦（一種精氨酸加壓素受體拮抗劑）可降低體質(zhì)量，但對呼吸困難等癥狀的緩解并無明顯作用［33-34］。EVEREST短期結(jié)果［35］顯示，在袢利尿劑標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦并未能降低心力衰竭病死率，這一結(jié)果限制了托伐普坦在充血性心力衰竭患者中的應(yīng)用。目前，精氨酸加壓素受體拮抗劑僅用于嚴(yán)重低鈉血癥患者。

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑能有效抑制腦鈉肽（BNP）的降解，從而起到利尿、利鈉、擴(kuò)張血管及抑制RAAS的作用［36］。一項針對鹽敏感性高血壓患者的隨機(jī)、雙盲、對照試驗結(jié)果表明，與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦組首次使用即可出現(xiàn)有效的利尿及利鈉效果，但4周后兩組利尿效果不存在差異，可能與腎小管對鈉水代償性重吸收增加有關(guān)［37］。VARDENY等［38］研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能夠減少袢利尿劑的服用劑量。但是有其他證據(jù)顯示，沙庫巴曲纈沙坦與呋塞米聯(lián)合使用會降低呋塞米的血藥濃度并抑制呋塞米向腎臟分泌，進(jìn)而減弱了利尿效果［39］。

重組人B型利鈉肽（rhBNP）是一種人工合成的與天然BNP具有相同氨基酸序列及生物活性的藥物，可提高GFR，直接抑制近曲小管和集合管對Na+的重吸收［40-41］；此外，rhBNP可以作用于RAAS、加壓素等多個環(huán)節(jié)拮抗神經(jīng)激素所致的水鈉潴留。多項研究結(jié)果均未顯示在利尿劑治療時加用小劑量rhBNP能更有效地提高抗心力衰竭治療效果及改善腎功能，此外也未降低患者再住院率及死亡率［42］。另外，rhBNP會增加低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率［43-44］。

卡培立肽是人工合成的α-心鈉素（α-ANP），能促進(jìn)水鈉的排泄、抑制RAAS激活并改善腎血流量［45］。2011年日本循環(huán)學(xué)會發(fā)布的《急性心力衰竭治療指南》建議，早期急性心力衰竭患者采用卡培立肽治療可有效改善容量超負(fù)荷［46］。PROTECT研究［47］發(fā)現(xiàn)，小劑量卡培立肽治療18個月可改善急性失代償性心力衰竭患者的臨床預(yù)后，需要注意的是大劑量給藥可能引起低血壓這一潛在風(fēng)險。NISHI等［48］隨訪了門診使用卡培立肽的患者，發(fā)現(xiàn)其可降低患者再住院率，縮短住院時間，但需大型、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實其安全性及有效性。

心力衰竭發(fā)作時體內(nèi)腺苷增加，腺苷通過與腎小球入球小動脈上的腺苷A1受體結(jié)合而降低腎血流量和GFR，并通過與近曲小管上腺苷A1受體結(jié)合來增加水鈉重吸收。腺苷A1受體拮抗劑Rolofylline是一種新型利尿劑。VOORS等［49］研究發(fā)現(xiàn)，Rolofylline可強(qiáng)化心力衰竭患者的利尿效果并有效增加腎血流量及GFR。但目前尚無證據(jù)證實Rolofylline能夠降低腎臟損傷發(fā)生率，仍需更多的臨床研究進(jìn)一步驗證。

2 利尿劑在心力衰竭患者中的應(yīng)用

2.1 利尿劑在急性心力衰竭患者中的應(yīng)用 在治療急性心力衰竭前應(yīng)明確其是由容量超負(fù)荷還是容量再分布異常所致［50］。對容量超負(fù)荷所致急性充血性心力衰竭患者，治療原則為：（1）足量的利尿劑治療，消除容量超負(fù)荷的癥狀及體征；（2）維持血流動力學(xué)穩(wěn)定以保證各臟器具有足夠的灌注壓；（3）根據(jù)心力衰竭指南維持藥物治療，增加利尿效果并提高遠(yuǎn)期存活率［51-52］。心力衰竭緩解后應(yīng)繼續(xù)維持最低劑量的袢利尿劑以將血容量維持在正常水平。

袢利尿劑靜脈給藥的效果在開始幾小時內(nèi)較強(qiáng)，6～8 h后尿鈉排泄率逐漸回落到基礎(chǔ)水平［10］。早期評估利尿效果能識別利尿劑治療效果不佳的患者，從而早期強(qiáng)化袢利尿劑劑量或采取與其他類型利尿劑聯(lián)合治療的方案，除了生命體征、體質(zhì)量、臨床癥狀及體征外，利尿效果可通過測定尿量和尿鈉濃度進(jìn)行評估。在充血性心力衰竭中，通常認(rèn)為使用利尿劑2 h后的尿鈉濃度＜50～70 mmol/L和/或前6 h每小時尿量<100～150 ml表明利尿效果不佳［53-55］。對那些靜脈使用利尿劑后產(chǎn)生低至中等尿量的患者，尿鈉濃度與其不良預(yù)后相關(guān)［56］。在首次靜脈使用袢利尿劑顯示利尿效果良好的患者，尿素氮分泌率是利尿效果不良患者的7倍［57］。

在腎功能惡化伴持續(xù)性充血性心力衰竭患者中，有研究對比了強(qiáng)化藥物治療與超濾的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化藥物治療可獲得與超濾相同的治療效果，且不良事件更少［58］。另有研究結(jié)果表明，強(qiáng)化藥物治療可以在不加重腎臟負(fù)擔(dān)的情況下增加水鈉排出并減輕體質(zhì)量［59-60］。CARRESS-HF研究［60］表明，每日尿量＞5 L可考慮降低利尿強(qiáng)度，但在腎功能和血壓穩(wěn)定的情況下也可維持該利尿方案。除尿鈉濃度外，臨床需要更多的可靠指標(biāo)來評估利尿劑治療的有效性，需要進(jìn)行更多的探索與研究。

2.2 利尿劑在慢性心力衰竭患者中的應(yīng)用 多數(shù)慢性心力衰竭患者需要持續(xù)口服袢利尿劑以維持血容量和臨床癥狀穩(wěn)定，但最佳的維持劑量尚不明確。除托拉塞米外，其他常用的袢利尿劑（如呋塞米和布美他尼）均是短效制劑（維持時間<3 h）。因此，多數(shù)袢利尿劑通常需要2次/d使用以盡量避免腎小管液中藥物濃度低于有效治療濃度。腎小管液中藥物濃度低于有效治療濃度可能會導(dǎo)致利尿后水鈉潴溜［60］。研究表明，托拉塞米除具有較好的藥理學(xué)優(yōu)勢外，還能夠抑制心臟纖維化［61］。一項小型隨機(jī)試驗表明，采用托拉塞米維持治療患者較采用呋塞米維持治療者具有更好的臨床預(yù)后［62-63］。

2.3 利尿劑的停用 觀察研究發(fā)現(xiàn)，能夠長期停用袢利尿劑的心力衰竭患者臨床預(yù)后較好［64］。但仍缺乏足夠的證據(jù)明確臨床癥狀穩(wěn)定的心力衰竭患者是否可停用利尿劑。最近有研究表明，低?；颊撸ń?jīng)優(yōu)化心力衰竭藥物治療，每日口服呋塞米劑量≤80 mg，短期未因心力衰竭住院）停用袢利尿劑后癥狀的惡化與維持口服利尿劑組相比無差異［65］。

3 小結(jié)與展望

熟練、規(guī)范地使用利尿劑是臨床治療心力衰竭的基礎(chǔ)。盡管使用袢利尿劑已有長期的臨床經(jīng)驗，但關(guān)于心力衰竭利尿治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍較匱乏，故需要進(jìn)行更多的前瞻性研究進(jìn)一步驗證。為優(yōu)化心力衰竭患者的利尿治療方案及評估利尿效果，需要進(jìn)行持續(xù)的臨床研究，而尿鈉濃度在評估急性心力衰竭患者利尿效果方面值得進(jìn)行更多的前瞻性研究。除尿鈉濃度外，尚缺乏其他有效的生物學(xué)標(biāo)志物用來評估利尿效果。低鈉血癥合并容量超負(fù)荷的患者采用高滲氯化鈉聯(lián)合袢利尿劑治療這一方案已得到了多項研究的支持，但是受研究方法的限制，仍需要進(jìn)一步研究明確［66］。袢利尿劑及MARs以外的利尿劑用于充血性心力衰竭治療尚需更多的隨機(jī)對照研究來支持。

作者貢獻(xiàn)：張佳雨進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；汪宇進(jìn)行文章的可行性分析；張佳雨、汪宇進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；王林琳進(jìn)行論文及英文的修訂；劉新兵負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；馮六六對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。