年輕未分化子宮內(nèi)膜癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王芳，陳佩芳

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 福州 350001

子宮內(nèi)膜未分化癌(undifferentiated endometrial carcinoma，UEC)是一種罕見的、高度侵襲性且未被充分認(rèn)識的子宮內(nèi)膜癌亞型[1]。研究表明未分化癌占所有子宮內(nèi)膜癌的9%[2]。未分化子宮內(nèi)膜癌(UEC)最近才被認(rèn)可并且較為罕見，通常在組織病理學(xué)評估中被錯誤分類[3]。UEC 的確診需要依據(jù)組織病理活檢并輔助其他相關(guān)檢測。本文以一例年輕女性UEC 為報道內(nèi)容，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)以介紹UEC 的臨床、病理特征及治療進展。

1 病例簡介

患者，女性，27 歲，以“發(fā)現(xiàn)子宮腫物1 年余，陰道不規(guī)則出血1+個月，發(fā)熱1 周”為主訴于2020 年5 月7日入院。1 年余前于外院查陰道彩超示“子宮多發(fā)實性結(jié)節(jié)(肌瘤?)”，定期復(fù)查彩超提示肌瘤逐漸增大。4個月前患者因繼發(fā)不孕于外院行促排卵治療，具體過程不詳。1+個月前患者就診于外院查陰道彩超示：子宮多發(fā)肌瘤，大者76 mm×75 mm，醫(yī)生建議手術(shù)治療，因陰道出血(考慮月經(jīng)來潮)出院。8 d前患者發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，伴咳嗽、咳白色痰，就診于外院查肺部CT 示“雙側(cè)胸腔積液，(右側(cè)為著)伴右下肺部分壓迫性肺不張”，全腹CT提示“左下腹占位性病變，大小約7.0 cm×6.0 cm×10.06 cm，伴盆腹腔積液，子宮增大伴腔內(nèi)混雜密度灶，約6.7 cm×6.9 cm×8.2 cm”，予以抗感染、置入右側(cè)胸腔引流管等治療，患者仍反復(fù)發(fā)熱，共放出胸水4 730 mL，胸腔積液未見好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)診于我院?；橛罚?-0-1(生化妊娠)-0，不孕4年，4 個月前行促排卵治療。入院查體：體溫(T)37.1℃，心率(P) 10 次/min，呼吸(R) 20 次/min，血壓(BP)96/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，貧血外觀，右肺呼吸音低，左肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。全腹軟，左下腹可觸及一腫物大小約10 cm×8 cm，質(zhì)硬，無壓痛，移動性濁音陰性。婦檢：子宮前位，如孕4 個月大小，不規(guī)則，質(zhì)硬，無壓痛。腹壁厚觸診不滿意。

入院后查：血紅蛋白45 g/L，糖類抗原(CA125)671.1 U/mL，人附睪蛋白(HE) 465 pmol/L，D-二聚體(DDI)19.32，結(jié)核相關(guān)檢查未見異常，胸水找瘤細(xì)胞陰性。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)提示：(1)左下腹-左側(cè)盆腔高代謝腫物，考慮卵巢惡性腫瘤(MT)；右側(cè)附件區(qū)高代謝灶，考慮MT；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，其中頸椎病灶侵犯相應(yīng)椎管；雙側(cè)髂血管旁、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；道格拉斯窩種植灶。(2)腹盆腔脂肪間隙改變，考慮種植可能性大。(3)子宮底部無代謝囊實性腫物，考慮良性，考慮妊娠囊或子宮肌瘤退變，請結(jié)合臨床；子宮體左側(cè)旁肌瘤；腹盆腔積液。(4)左肺少許炎癥，左側(cè)胸腔中-大量胸腔積液繼發(fā)左肺部分實質(zhì)受壓膨脹不全；右側(cè)胸腔引流管置入術(shù)后后改變，右側(cè)胸腔少量積液。(5)全身其他部位18F-FDG PET/CT 顯像未見明顯異常。多學(xué)科會診協(xié)助診治，因考慮為卵巢惡性腫瘤可能，伴全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)淋巴結(jié)腫大，遂于2020 年5 月2 日在全麻下行“腹腔鏡探查+開腹全子宮及雙側(cè)附件切除+腹膜病灶活檢+大網(wǎng)膜切除術(shù)”，術(shù)中見腹盆腔內(nèi)淡黃色腹水量約1 500 mL，大網(wǎng)膜與前腹壁呈絮狀黏連，左側(cè)卵巢腫物約20 cm×18 cm×15 cm，形態(tài)不規(guī)則，表面尚光滑，無破裂口，腫物表面見大量怒張血管，與大網(wǎng)膜、橫結(jié)腸及左側(cè)盆壁黏連致密；左輸卵管增粗腫大7 cm×4 cm×3 cm，表面呈顆粒樣，右卵巢增大約7 cm×5 cm×5 cm，表面見一血體，無破口，右輸卵管外觀正常。子宮增大如孕5個月大小，宮底一腫物向外突出，大小7 cm×7 cm，子宮后壁多發(fā)結(jié)節(jié)樣凸起，質(zhì)軟。大網(wǎng)膜及兩側(cè)結(jié)腸旁溝見散在轉(zhuǎn)移灶，大小0.2～2 cm，余未見轉(zhuǎn)移灶。切下全子宮標(biāo)本(圖1)，剖開見宮底部一腫物，大小7 cm×7 cm，腫物內(nèi)部呈黃色魚肉樣改變，后壁下段見一切面灰白色魚肉樣占位性病變，邊界不清，凸向黏膜下及后壁漿膜層。切下標(biāo)本術(shù)中冰凍提示：惡性腫瘤浸潤，具體類型需常規(guī)、免疫組化檢測后方可明確。術(shù)后病理：全子宮子宮內(nèi)膜未分化癌，浸潤漿膜層，間質(zhì)見大量脈管內(nèi)瘤栓，腫瘤侵犯宮頸間質(zhì)。左附件卵巢及輸卵管見癌轉(zhuǎn)移。右附件卵巢見癌轉(zhuǎn)移；輸卵管慢性炎及系膜囊腫。大網(wǎng)膜、腹膜、右腹壁腹膜、左腹壁腹膜、陰道壁腫物鏡下見癌浸潤。免疫組化結(jié)果：CK8/18、P53、P16 陽性，CK、Vim 部分陽性，Ki67 約80%細(xì)胞陽性，CD10、β catenin、ER、PR、EMA HNF-1β、SALL4、SMA、WT1、caldesmon、Pax8 陰性。術(shù)后糾正診斷：子宮內(nèi)膜未分化癌Ⅳb期?；颊哂谛g(shù)后1個月死亡。

圖1 子宮標(biāo)本

2 討論

UEC比子宮內(nèi)膜樣腺癌更具侵略性，國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)3級是其主要鑒別診斷。由于其具有高度侵襲性，因此正確識別此類型腫瘤非常重要[4]。未分化癌與分化好的子宮內(nèi)膜樣癌混合(1 級或2 級)時則定義為去分化癌(dedifferentiated endometrial carcinoma，DEC)，2006 年由SLIVA 等[5]首次提出，2014 年首次被納入世界衛(wèi)生組織(WHO)女性生殖器官腫瘤分類中。

UEC診斷的中位年齡為65歲[1]，有研究報道，40%的UEC 患者年齡小于50 歲，據(jù)報道最小的年齡為21歲[6]。絕經(jīng)后出血是最常見的癥狀(76.9%)，大多數(shù)患者診斷時為晚期(64.7%)[7]，GANJU等[3]報道的24例患者中，10 例患者診斷時出現(xiàn)局部晚期或已轉(zhuǎn)移(42%)。本例患者診斷時年齡27歲，陰道不規(guī)則出血1個月，病史較短，較為罕見，結(jié)合臨床及PET-CT結(jié)果，考慮已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(骨、肺轉(zhuǎn)移)，臨床分期為Ⅳ期的晚期患者，術(shù)后僅1 個月死亡，可見未分化子宮內(nèi)膜癌的惡性程度高，侵襲性強及預(yù)后差的特點。ALHILLI等[1]回顧性分析了3 994 例符合UEC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，其五年總生存率為57%，認(rèn)為分期是生存的最強預(yù)測因子，每增加一個分期，都會使5 年生存期減少15%～20%。

UEC病理顯微鏡下特征：(1)單一的中型或大型細(xì)胞組成；(2)無圖案固體，片狀增長；(3)不存在腺體、乳頭、上皮分化，并且神經(jīng)內(nèi)分泌分化很少或很少(＜10%)[2，5-6]。UEC 由單調(diào)的、典型的黏液性細(xì)胞片組成，這些細(xì)胞可能具有橫紋肌樣外觀；它們通常表現(xiàn)出有限的細(xì)胞角蛋白和上皮膜抗原表達(dá)，通常對PAX8和激素受體呈陰性，缺乏膜性e-鈣黏著蛋白，通常表現(xiàn)出DNA錯配修復(fù)蛋白和SWI-SNF染色質(zhì)重塑蛋白的表達(dá)缺失[8]。RAMALINGAM 等[9]發(fā)現(xiàn)p16 在34%的病例中呈彌漫陽性，而p53 在31%的病例中＞75%的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)，在50%的病例中E-cadherin和CD44完全丟失，在所有病例中Her-2/neu均為陰性，而在67%的病例中EGFR陰性。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在大約一半的DEC和UEC中觀察到BRG1/INI1 缺失[10]。HOANG 等[11]將未分化的子宮內(nèi)膜癌分為BRG1/INI1缺陷型和BRG1/INI1完整型。他們發(fā)現(xiàn)在所有BRG1/INI1 缺陷型腫瘤病例的未分化成分中，PAX8 和ER 染色完全消失。在95%的BRG1/INI1 缺陷病例中觀察到野生型核p53 染色。結(jié)果在BRG1/INI1 完整病例中略有不同，其中33%的病例觀察到PAX 8 表達(dá)，20%的病例表達(dá)ER，47%的病例顯示p53染色發(fā)生突變。

UEC的遺傳關(guān)聯(lián)尚不清楚，在林奇綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了罕見病例，因為相當(dāng)多的病例顯示出一種或多種DNA 錯配修復(fù)基因的丟失[6，12]。大約一半的未分化腫瘤表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，MLH1 啟動子甲基化以及MLH1和PMS2的表達(dá)喪失[12]。RAMALINGAM等[9]發(fā)現(xiàn)MLH1 和PMS2 在50%的案例中同時丟失，而MSH2 和MSH6 在3%的案例中丟失。AL-HUSSAINI等[7]和HACKING等[13]發(fā)現(xiàn)PD-L1和PD-1在大多數(shù)MMR (DNA mismatch repair)缺陷UEC/DEC 病例中表達(dá)，PD-L1在MMR完整的癌癥中不表達(dá)，未分化成分可能是免疫檢查點抑制劑(抗PD-L1/PD-1 抗體)的靶標(biāo)，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于支持MMR 缺陷型UEC/DEC 中潛在的免疫療法試驗。TRAVAGLINO等[14]根據(jù)子宮內(nèi)膜癌的四個TCGA(The Cancer Genome Atlas)分子亞類對未分化/去分化癌(UDC/DDC)進行分類，研究納入了三個研究中的73 例患者，TCGA 亞組的合并患病率是：POLE 亞組為12.4%，MSI亞組為44%，p53abn 亞組為18.6%，p53wt 亞組為25%。其中以MSI 組占優(yōu)勢，表明存在生物學(xué)異質(zhì)性。腫瘤中高突變/超突變的優(yōu)勢和p53abn組的低患病率表明，UEC/DEC 和其他高危組織之間存在重要的生物學(xué)差異，這支持在大多數(shù)UEC/DEC 中可能使用免疫治療。

UEC 治療方式包括全腹子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，化學(xué)療法和放射療法，其治療方案類似于FIGO 3級子宮內(nèi)膜樣癌[4]。常規(guī)紫杉醇聯(lián)合卡鉑和順鉑聯(lián)合阿霉素對那些分化程度高的患者有效。但是，通過結(jié)合使用免疫檢查點抑制劑結(jié)合常規(guī)治療方法，可以控制未分化的成分并改善預(yù)后[7]。HAYASHI 等[15]報道了一項成功的UEC 案例，該案例通過外科手術(shù)結(jié)合由TTJ 方案(四氫吡喃基-阿霉素，紫杉醇和卡鉑)進行治療，該患者接受了6 個周期的TTJ治療，并獲得了完全緩解。

綜上所述，UEC 是一種罕見的、高度侵襲性且未被充分認(rèn)識的子宮內(nèi)膜癌亞型，診斷主要依靠病理組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)表型，治療效果差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差。臨床上應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，治療原則以手術(shù)為主，輔助放化療或靶向治療可能在一定程度上改善預(yù)后。由于受病例數(shù)限制，未來仍需收集更多病例資料來探討UEC的臨床病理特點、有效治療手段及預(yù)后情況等。