Non-HDLC與ApoB作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病預(yù)防目標(biāo)的研究進(jìn)展

李運(yùn)航 綜述 許官學(xué) 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000

評(píng)估血清低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDLC)濃度是管理動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵因素[1-2]。有證據(jù)表明，盡管以血清LDLC為目標(biāo)的降脂治療有效地降低了人群中發(fā)生ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有部分血清LDLC 濃度正?；騆DLC濃度較低(LDLC＜70 mg/dL)的個(gè)體出現(xiàn)了與ASCVD 相關(guān)的事件，也有部分個(gè)體出現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[3]。這表明對(duì)所有患者來(lái)說(shuō)，僅通過(guò)關(guān)注血清LDLC 濃度管理ASCVD 并不是最佳策略。目前，一些指南已開(kāi)始建議使用非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，Non-HDLC)或載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)這兩項(xiàng)指標(biāo)作為血脂管理的次要干預(yù)目標(biāo)來(lái)減少患者的ASCVD殘留風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。因此，本文將針對(duì)Non-HDLC 與ApoB 這兩項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)二者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，作為治療目標(biāo)的優(yōu)勢(shì)與缺陷做相應(yīng)的討論。

1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

1.1 Non-HDLC Non-HDLC 的計(jì)算方法為血清總膽固醇(total cholesterol，TC)減去血清高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDLC)。禁食狀態(tài)下計(jì)算得出的Non-HDLC中包括了所有可引起ASCVD的脂蛋白顆粒中的膽固醇總和，即LDL、極低密度脂蛋白(very low-density lipoproteins，VLDL)、VLDL殘?bào)w和脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]中的膽固醇總和。在非禁食狀態(tài)下計(jì)算的Non-HDLC中還包括了乳糜微粒及其殘余顆粒中的膽固醇[6]。傳統(tǒng)血脂譜檢測(cè)要求禁食檢查，但不同個(gè)體的飲食習(xí)慣、時(shí)間均有差異，因此與禁食后檢測(cè)的Non-HDLC 相比，不禁食檢測(cè)的Non-HDLC更能提高對(duì)個(gè)體ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[6-7]。殘余膽固醇(remnant cholesterol，RemnantC)是包含在Non-HDLC中的一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，是血液循環(huán)中富含甘油三酯(triglyceride，TG)的乳糜微粒與VLDL通過(guò)脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)的作用而重構(gòu)的產(chǎn)物。是通過(guò)LPL 水解TG 和CETP 從HDL 中獲得膽固醇酯并消耗部分TG 后生成的更小殘余顆粒。與LDL顆粒類(lèi)似，這些富含膽固醇的殘余顆?？蛇M(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究表明，血清中持續(xù)含有高濃度且富含TG 的脂蛋白或其殘余物會(huì)增加發(fā)生ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[8]。Non-HDLC中還包括Lp(a)的膽固醇含量，Lp(a)是導(dǎo)致早期發(fā)生ASCVD 事件的獨(dú)立的強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素[9-10]。值得注意的是Lp(a)對(duì)他汀類(lèi)藥物治療具有耐藥性[11]，因此在使用他汀類(lèi)藥物治療但Non-HDLC 仍控制不佳的患者，都應(yīng)該懷疑血清中Lp(a)濃度較高。

1.2 ApoB ApoB 是 存 在 于 所 有Non-HDL 中 的結(jié)構(gòu)蛋白，包括ApoB100 與ApoB48 兩種亞型。ApoB100 是ApoB 的全長(zhǎng)形式，也是在肝細(xì)胞中合成的主要亞型，存在于VLDL、VLDL 殘粒、LDL 和Lp(a)中，包含了與LDL 受體結(jié)合的配體。ApoB48 是小腸細(xì)胞中合成的一種截短型ApoB，是乳糜微粒和乳糜微粒殘?bào)w的結(jié)構(gòu)蛋白。由于每個(gè)致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒都含有一個(gè)ApoB分子，因此檢測(cè)出的ApoB濃度也就被認(rèn)為是導(dǎo)致ASCVD的脂蛋白總量[6]。若血清TG濃度或Lp(a)濃度較低，則血清中90%以上的ApoB是與LDL 相關(guān)的ApoB100，因此ApoB 的檢測(cè)結(jié)果一般可用于估計(jì)LDL 顆粒數(shù)量。LDL 顆粒中包含的膽固醇含量因人而異，常規(guī)血脂檢測(cè)中的LDLC 檢測(cè)主要是檢測(cè)LDL 顆粒中的膽固醇，但患糖尿病和代謝綜合征的患者血清TG 濃度升高，這類(lèi)患者血清中存在較多的小而致密的低密度脂蛋白，這種脂蛋白中的膽固醇含量少，導(dǎo)致血清學(xué)檢測(cè)的LDLC 濃度未必增高，而LDL顆粒數(shù)量與ASCVD 的因果關(guān)系比LDL顆粒中包含的膽固醇含量更強(qiáng)[12]。這意味著基于LDLC的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估著可能會(huì)低估這部分患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)，而ApoB 則應(yīng)該被認(rèn)為是對(duì)包含ApoB 脂蛋白的致動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的主要衡量標(biāo)準(zhǔn)。

2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)優(yōu)勢(shì)

2.1 Non-HDL 通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)血脂檢測(cè)方法檢測(cè)血清中TC 和HDLC 濃度，即可計(jì)算出血清Non-HDLC濃度[6]。計(jì)算Non-HDLC不需要禁食[13]，而LDLC的計(jì)算需要血清TG濃度。因此，在非禁食狀態(tài)下，Non-HDLC 計(jì)算比LDLC 計(jì)算更可靠。但即使在禁食狀態(tài)下，TG 的檢測(cè)結(jié)果也顯示出較大的個(gè)體差異，但這并不影響計(jì)算所得出的Non-HDLC 濃度，因?yàn)門(mén)G 并沒(méi)有用于Non-HDLC 的計(jì)算。人口研究表明，盡管餐后血清TG濃度有輕度升高，但對(duì)于多數(shù)人來(lái)說(shuō)，Non-HDLC 和其他脂質(zhì)的濃度定量變化可以忽略不計(jì)，并且這些輕微的變化對(duì)ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理沒(méi)有負(fù)面影響[13]。前瞻性隊(duì)列研究、薈萃分析和他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)均已證明Non-HDLC 可以預(yù)測(cè)致命或非致命的ASCVD 事件風(fēng)險(xiǎn)[14-17]。而在某些高甘油三酯血癥患者中，Non-HDLC 考慮到了殘余膽固醇的致動(dòng)脈粥樣硬化潛力，因此在A(yíng)SCVD 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面可能優(yōu)于LDLC。

2.2 ApoB 由于血液中脂蛋白的持續(xù)重構(gòu)，導(dǎo)致LDLC在大小、密度和組成上都有所不同，也就導(dǎo)致常規(guī)LDLC 檢測(cè)結(jié)果可能不準(zhǔn)確。因此，相對(duì)于LDLC 的檢測(cè)，ApoB 的檢測(cè)可更清楚的反映血清脂蛋白的含量[18]。在臨床實(shí)驗(yàn)室中，通過(guò)自動(dòng)免疫測(cè)定很容易對(duì)ApoB進(jìn)行定量分析。雖然每個(gè)乳糜微粒和乳糜微粒殘粒包含一個(gè)ApoB48 分子，而進(jìn)食對(duì)于血清中乳糜微粒及其殘粒影響較大，但除了高脂蛋白血癥Ⅲ型這種疾病之外，乳糜微粒和乳糜微粒殘粒通常在血清中含量較少且對(duì)ApoB 總濃度沒(méi)有顯著影響，即使在餐后乳糜微粒濃度最高的情況下，健康人體內(nèi)乳糜微粒中的ApoB48 數(shù)量在總ApoB 數(shù)量中通常也＜1%。因此，ApoB檢測(cè)同樣不需要禁食。而在預(yù)測(cè)總體人群和他汀治療患者發(fā)生ASCVD事件的研究發(fā)現(xiàn)，ApoB一直優(yōu)于LDLC，也優(yōu)于或等于Non-HDLC。對(duì)于大多數(shù)患者，傳統(tǒng)的脂質(zhì)檢測(cè)足以估計(jì)ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)[17]。然而在20%～25%的個(gè)體中，ApoB相對(duì)于LDLC人群百分比高，通過(guò)使用ApoB 進(jìn)行心血管病風(fēng)險(xiǎn)追蹤，發(fā)現(xiàn)使用ApoB替代LDLC將識(shí)別出更多存在A(yíng)SCVD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體[18]。這表明與LDLC相比，ApoB有更好的診斷性能[6]。一致性/不一致性分析的數(shù)據(jù)顯示，在使用LDLC 或Non-HDLC 進(jìn)行評(píng)估時(shí)加入ApoB 可以改善ASCVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力[19]，說(shuō)明ASCVD風(fēng)險(xiǎn)水平與ApoB 顆粒的數(shù)量直接相關(guān)[6]。同樣在輕度至中度高甘油三酯血癥(定義為175～880 mg/dL)患者中也發(fā)現(xiàn)發(fā)生ASCVD 事件的風(fēng)險(xiǎn)與ApoB 濃度的關(guān)系更密切[20-21]。

3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)缺陷

3.1 Non-HDLC Non-HDLC是綜合了高脂血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的指標(biāo)，但是，Non-HDLC不能區(qū)分哪一類(lèi)脂蛋白[殘余膽固醇、LDLC 和Lp(a)膽固醇]出現(xiàn)異常。若LDLC中膽固醇含量降低，則LDLC濃度降低，LDL 顆粒數(shù)量會(huì)增加，這時(shí)通過(guò)計(jì)算得出的Non-HDLC 數(shù)值并沒(méi)有兼顧LDL 顆粒，則會(huì)低估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[6]。部分殘余膽固醇濃度高的個(gè)體LDLC濃度低，當(dāng)Lp(a)也低時(shí)，Non-HDLC也相對(duì)較低，而這種脂蛋白比例異常的血癥也無(wú)法用Non-HDLC 來(lái)評(píng)估[22]。同樣，實(shí)驗(yàn)室分析誤差會(huì)影響Non-HDLC 的計(jì)算，因?yàn)樵谟?jì)算Non-HDLC 時(shí)需要使用HDLC。盡管HDLC 檢測(cè)遵循國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化流程，但不同的檢測(cè)方法可能也會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果[18]。而在高甘油三酯血癥、混合性血脂異?；蚱渌婕爸鞍捉M成改變和重構(gòu)的情況下(如糖尿病和慢性腎病)HDLC檢測(cè)同樣會(huì)出現(xiàn)明顯偏差。

3.2 ApoB 高甘油三酯血脂血癥合并高ApoB濃度的患者與單純高甘油三酯血癥患者相比，更易引起動(dòng)脈粥樣硬化[20]。然而在一些血脂相關(guān)遺傳性疾病中，即使血清ApoB濃度沒(méi)有升高也會(huì)導(dǎo)致ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加。比如通過(guò)ApoE2純合性引起的高脂蛋白血癥Ⅲ型，因?yàn)楦闻KApoE受體清除障礙而導(dǎo)致部分水解的乳糜微粒殘?bào)w和VLDL殘?bào)w顆粒在循環(huán)中積累[23]，這些殘余物通過(guò)持續(xù)與CETP 介導(dǎo)脂質(zhì)交換，使膽固醇含量升高。因此，高脂蛋白血癥Ⅲ型患者的血脂譜中是以TC/ApoB 和Non-HDLC/ApoB 比值增高為特征[24]。同樣在引起高甘油三酯血癥(TG≥880 mg/dL)的單基因疾病中ApoB濃度通常也較低[22]。比如由于LPL或其輔助因子(ApoCⅡ)缺乏引起的乳糜微粒血癥[21]，而單純高甘油三酯血癥患者空腹乳糜微粒濃度顯著增加，患急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，但這類(lèi)患者通常不會(huì)很快出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，這可能是由于乳糜微粒和體積較大的VLDL 穿透血管內(nèi)皮屏障的能力有限[8]。此外，在TG≥880 mg/dL 的嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者的血液樣品中，ApoB 檢測(cè)可因?yàn)檠鍦啙岫鴮?dǎo)致血樣分析受到干擾[18]。加拿大心血管協(xié)會(huì)指南提出的ApoB治療目標(biāo)高于人群同等水平的LDLC[1]。對(duì)于高?；颊?，ApoB(0.80 g/L)的推薦目標(biāo)大約相當(dāng)于人群第25百分位。而LDLC 的目標(biāo)水平為70 mg/dL，相當(dāng)于人群的較低參考限值(2.5 百分位)[6]。大約30%的患者達(dá)到LDLC (＜70 mg/dL)和Non-HDL(＜100 mg/dL)的治療目標(biāo)，但是未達(dá)到人群等效的ApoB水平，這意味著ASCVD 的剩余風(fēng)險(xiǎn)可能被低估[25]。ApoB 的治療目標(biāo)應(yīng)該達(dá)到與低密度脂蛋白相當(dāng)?shù)娜巳和人?，即在非禁食狀態(tài)高風(fēng)險(xiǎn)患者中為0.60～0.65 g/L[6]。

4 利用Non-HDLC或ApoB作為治療目標(biāo)的優(yōu)勢(shì)

4.1 Non-HDLC 與LDLC一樣，Non-HDLC也可用現(xiàn)有的降脂藥物進(jìn)行干預(yù)，而且血清Non-HDLC濃度降低程度與ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的降低存在直接關(guān)系[26]。在一項(xiàng)對(duì)49 項(xiàng)他汀類(lèi)藥物和非他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)的薈萃分析中，Non-HDLC每降低1 mmol/L(39 mg/dL)，發(fā)生ASCVD 的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)降為0.80(0.7～0.82)，這與LDLC 降低時(shí)發(fā)生ASCVD 的RR 值[0.77 (0.75～0.79)]相似[26]。這些發(fā)現(xiàn)支持了使用Non-HDLC 作為血脂調(diào)節(jié)的次要靶點(diǎn)用于降低對(duì)LDLC 藥物干預(yù)中持續(xù)存在的殘留風(fēng)險(xiǎn)[2]。而在血清TG≥400 mg/dL的情況下，Non-HDLC仍然可以使用，但在這種情況下不建議計(jì)算LDLC，而且直接檢測(cè)的LDLC 也可能不準(zhǔn)確。但需要注意的是檢測(cè)甘油三酯含量高的血清樣本會(huì)導(dǎo)致HDLC 結(jié)果的準(zhǔn)確性降低，導(dǎo)致一些個(gè)體計(jì)算出的Non-HDLC 濃度不準(zhǔn)確，在這些個(gè)體中，ApoB 檢測(cè)可能在臨床指導(dǎo)中有一定的作用[18]。

4.2 ApoB 通過(guò)目前的降脂治療方案同樣可以降低ApoB。降脂試驗(yàn)的Meta 分析顯示，他汀類(lèi)藥物和其他通過(guò)上調(diào)LDL受體表達(dá)來(lái)清除含ApoB脂蛋白的療法發(fā)現(xiàn)ApoB 濃度的降低與ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)[27-28]。在7 項(xiàng)他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)的薈萃分析中，使用他汀類(lèi)藥物治療降低血清ApoB 濃度所獲益處大于降低LDLC 或Non-HDLC 時(shí)所獲益處[28]。據(jù)估計(jì)，降低LDLC (從120 降至70 mg/dL-42%)、Non-HDLC(從152 降至90 mg/dL-41%)和apoB 濃度(從1.12 降至0.65 g/L-42%)至目標(biāo)水平后，發(fā)現(xiàn)ASCVD 預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)分別降低了30%、32%和39%[28]。在另一項(xiàng)薈萃回歸分析中發(fā)現(xiàn)，ApoB 每降低0.10 g/L，主要不良心血管事件的RR 值和死亡率分別降為0.93 (0.9～097)和0.93(0.88～0.98)[27]。

5 利用Non-HDLC或ApoB作為治療目標(biāo)的缺陷

5.1 Non-HDLC 目前已有相關(guān)研究改進(jìn)了用于計(jì)算LDLC 濃度的Martin-Hopkins 計(jì)算方法，該計(jì)算方法提高了LDLC＜70 mg/dL 和非禁食狀態(tài)下的患者血清中LDLC濃度值的計(jì)算準(zhǔn)確性[29]。與該方程計(jì)算出的LDLC 相比，Non-HDLC 僅對(duì)改變臨床管理的風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)有一定的改善作用。在代表美國(guó)普通人群的兩組研究中，只有1%～2%的個(gè)體存在LDLC＜70 mg/dL且Non-HDLC高于指南推薦目標(biāo)的情況。相比之下，在達(dá)到Martin-Hopkins 計(jì)算的LDLC (＜70 mg/dL)和Non-HDLC(＜100 mg/dL)目標(biāo)后，仍然有40%個(gè)體的ApoB 值高于控制目標(biāo)(0.60 g/L)[29]。這些研究表明，在使用Martin-Hopkins方程精確計(jì)算LDLC濃度之后，Non-HDLC 只能提供有限的額外信息。 Non-HDLC和ApoB在個(gè)體之間具有中度一致性[18]。但由于兩種指標(biāo)檢測(cè)方法不同，Non-HDLC 在臨床上并不能成為ApoB 的替代品。而Non-HDLC 和ApoB 之間的不一致性在服用他汀類(lèi)藥物和PCSK9 抑制劑的患者中非常明顯，這些藥物降低Non-HDLC 的程度要大于A(yíng)poB[30-33]。導(dǎo)致治療后LDL 和VLDL 顆粒數(shù)高于同期LDLC 和Non-HDLC 隨訪(fǎng)檢測(cè)時(shí)的預(yù)期值，這個(gè)現(xiàn)象也解釋了接受他汀藥物治療的患者仍存在的ASCVD 剩余風(fēng)險(xiǎn)[34]。Non-HDLC 不適合個(gè)性化醫(yī)療的時(shí)代。致動(dòng)脈粥樣硬化表型存在多基因易感性，這類(lèi)患者受益于精確診斷，而不是簡(jiǎn)單地計(jì)算所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白膽固醇的總和[22]。

5.2 ApoB 常規(guī)血脂檢測(cè)通常不包括ApoB 的檢測(cè)，而常規(guī)血脂檢測(cè)反映了傳統(tǒng)上對(duì)LDLC 的依賴(lài)。在流行病學(xué)研究中，LDLC仍是作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要研究指標(biāo)。指南同樣推薦以降低血清LDLC濃度作為主要干預(yù)目標(biāo)[1-2]。但這些指南并沒(méi)有強(qiáng)調(diào)LDLC 和Non-HDLC 作為干預(yù)目標(biāo)時(shí)存在的缺陷。導(dǎo)致盡管ApoB 在A(yíng)SCVD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有優(yōu)勢(shì)，但在臨床上仍未廣泛應(yīng)用。而在降脂治療方面，使用他汀類(lèi)藥物和PCSK9 抑制劑降低LDLC 和Non-HDLC 程度方面比ApoB 更明顯[30-33]。意味著若使用ApoB 作為干預(yù)目標(biāo)時(shí)，可能需要使用更大劑量的降脂藥物。

6 結(jié)語(yǔ)

ApoB 與Non-HDLC 的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)已爭(zhēng)論多年。但在LDLC＜70mg/dL時(shí)，這兩個(gè)指標(biāo)都有可能滿(mǎn)足臨床需要。但在病理生理學(xué)上來(lái)說(shuō)使用ApoB 更加準(zhǔn)確，因?yàn)榘l(fā)生ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)與進(jìn)入動(dòng)脈壁中的ApoB 顆粒的數(shù)量密切相關(guān)。ApoB 應(yīng)該比Non-HDLC 優(yōu)先作為干預(yù)目標(biāo)，特別是那些輕度至中度高甘油三酯血癥(175～880 mg/dL)、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎病或LDLC＜70 mg/dL 的患者。當(dāng)ApoB 不可用時(shí)，則可以使用Non-HDLC作為控制目標(biāo)。因此，常規(guī)血脂檢測(cè)中應(yīng)該包含Non-HDLC 與ApoB 這兩項(xiàng)指標(biāo)。若LDLC達(dá)到干預(yù)目標(biāo)，但血清Non-HDLC或ApoB濃度仍然很高，則應(yīng)該需要加強(qiáng)生活方式干預(yù)或添加依折麥布、PCSK9等降脂藥物治療[2]。