糖尿病腎病腎小管上皮細胞脂質(zhì)代謝紊亂的研究進展

李攀紅，蒲濤，于泓

遵義醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎病風濕科，貴州 遵義 563000

糖尿病(DM)是一種日益嚴重的世界性流行疾病。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)委員會最新發(fā)布的全球糖尿病地圖(IDF Diabetes Atlas)(第9版)報告指出，2019年全球約4.63億20～79歲成人患糖尿病(相當于11個人中有1人患糖尿病)；預(yù)計到2030年糖尿病患者會達到5.784億；預(yù)計到2045年糖尿病患者會達到7.002億[1]。糖尿病腎病(DN、DKD)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，隨著糖尿病患者的增加，糖尿病腎病的患病率將持續(xù)上升，并且現(xiàn)已成為全世界終末期腎臟病(ESRD)主要的原因[2]。因此探究DN 的發(fā)病機制，從而得到有效的治療方法，變得尤為重要。DN 腎臟損傷的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及有炎癥、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、脂質(zhì)代謝異常(脂毒性)等[3-4]。DN是糖尿病重要的慢性微血管并發(fā)癥之一，越來越多的證據(jù)表明脂質(zhì)異常在DN的發(fā)展中起著重要的作用。其中腎小管上皮細胞對脂質(zhì)的攝取、生成、氧化代謝障礙在引起DN脂質(zhì)代謝紊亂中起著重要作用。

1 糖尿病腎病腎小管上皮細胞脂質(zhì)沉積

自從VIRCHOW于1858年首次提出脂質(zhì)與腎臟疾病之間的聯(lián)系以來，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明異常的脂質(zhì)代謝和腎臟脂質(zhì)的堆積在DN的發(fā)病機理中起著重要作用。在一項包含了34例診斷為DN的人腎臟病理組織研究中發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細胞中有大量脂質(zhì)積累，腎小球和腎小管間質(zhì)中均存在明顯的脂質(zhì)蓄積[3]。同時有研究進一步發(fā)現(xiàn)，在2型DN患者和db/db小鼠的腎小管細胞中脂質(zhì)異常沉積，而且體外研究進一步表明高糖(HG)誘導(dǎo)培養(yǎng)的腎小管上皮細胞中檢測到明顯脂滴[4]。越來越多的證據(jù)表明，腎臟中的脂質(zhì)沉積在實驗動物以及DN 的發(fā)病機制中起著重要作用。已經(jīng)提出，增加的脂質(zhì)蓄積誘導(dǎo)細胞脂毒性，進一步促進腎臟纖維化發(fā)展[4]，雖然DN 的特征是腎小球的功能和結(jié)構(gòu)改變，但目前研究表明腎小管內(nèi)的病變更能預(yù)測腎功能及其預(yù)后[5]。因此進一步探索DN 腎臟中脂質(zhì)蓄積的機制至關(guān)重要。

2 脂質(zhì)攝入異常

CD36是脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白之一，在人DN患腎腎小管上皮細胞CD36表達顯著升高[3]。細胞表面CD36表達的增加增強了脂肪酸(FA)的攝取。腎CD36表達水平在DN患者中較高并且具有改變腎功能和脂質(zhì)積累的影響，從而加劇腎臟損害并加速疾病進展。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)高血糖癥可能選擇性地誘導(dǎo)人DN腎臟近端小管中CD36 mRNA 和蛋白的上調(diào)[6]。糖尿病誘導(dǎo)的CD36 表達與人DN 中腎近端小管細胞(Proximal tubular cell，PTC)的凋亡密切相關(guān)，表明CD36 可能通過介導(dǎo)人DN 中的PTC 進行性凋亡，在腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化中起關(guān)鍵作用。在實驗?zāi)Ｐ蚚7]中，拮抗劑阻斷或CD36 的基因敲除可以防止腎臟損傷，這表明CD36可能是治療DN的新靶標。

3 脂質(zhì)代謝異常

3.1 脂質(zhì)合成異常-甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory-element binding proteins，SREBPs)[23]SREBPs(一種轉(zhuǎn)錄因子家族)通過調(diào)節(jié)腎脂質(zhì)沉積與糖尿病性腎病有關(guān)。據(jù)報道[9]已鑒定出三種SREBP 亞型，即SREBP-1a、SREBP-1c 和SREBP-2。SREBP-1 和SREBP-2 分別與脂肪酸、甘油三酯和膽固醇合成相關(guān)。SREBPs 在DM1 與DM2 腎病小鼠病理中均增加。研究表明，在腎臟過表達SREBP-1a 的轉(zhuǎn)基因小鼠中，在沒有高血糖或血脂異常的情況下，腎臟中SREBP-1a 的表達增加會引起脂質(zhì)蓄積，并且轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達增加，其導(dǎo)致腎肥大，細胞外基質(zhì)蛋白積聚，蛋白尿[8]。相反，在SREBP-1c 基因敲除小鼠中，高飽和脂肪飲食誘導(dǎo)的TGF-β，PAI-1和VEGF腎表達以及Ⅳ型膠原蛋白和纖連蛋白的細胞外基質(zhì)蛋白生成被阻。脂質(zhì)積累是由FA合成增加引起的，其與SREBP-1 的表達和活性增加。在腎臟[8]中SREBP1 可以誘導(dǎo)TGF-β轉(zhuǎn)錄活性，通過具有TGF-β/Smad3信號傳導(dǎo)的正反饋環(huán)和防止TGF-β受體的外體降解來調(diào)節(jié)TGF-β活性。另外，在腎臟中，SREBP1通過與纖維化相關(guān)基因(即TGF-β)的啟動子區(qū)域結(jié)合，充當促纖維化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活劑。因此，SREBP過度表達導(dǎo)致FA 合成增加造成脂質(zhì)積累模擬了腎病過程。但是，最近有報道顯示人糖尿病腎病患腎病理中SREBP-1a、SREBP-1c 基因表達降低[3]。此矛盾的情況，可能為隨著DM進展，DN腎臟不同時期SREBP表達的有差異導(dǎo)致。糖尿病腎病早期階段SREBP 表達增加促進腎脂質(zhì)合成增多，隨著糖尿病腎病的進展SREBP表達降低，腎脂質(zhì)合成減少。但具體的機制有待進一步研究。

3.2 脂肪酸氧化代謝異常-腎小管上皮細胞脂肪酸β氧化(fatty acid β-oxidation，F(xiàn)AO)障礙 腎臟是一個高能量需求器官，腎臟中約60%的能量來自FA代謝[9]。腎小管上皮細胞幾乎完全依賴FA作為其能量來源[4]。FAO是FA 分解代謝的主要途徑，也是腎ATP產(chǎn)生的主要來源。由于高能量需求和相對較小的糖酵解能力，F(xiàn)AO對于近端腎小管細胞尤為重要[10]。因此，腎小管上皮細胞將FAO所產(chǎn)的能用作其能量來源。研究表明，DN患者腎臟FAO能力減弱[4]。此外，實驗研究表明，在腎小管上皮細胞中抑制FAO 會導(dǎo)致能量(ATP)耗竭，細胞死亡，去分化和細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，以及觀察到纖維化表型產(chǎn)生[3-4,11]。相反，通過恢復(fù)脂肪酸代謝可使小鼠免受腎小管間質(zhì)纖維化的影響。從而表明了新陳代謝途徑失調(diào)是患病腎臟中最主要的表現(xiàn)。由此可知，DN腎臟中病理性脂質(zhì)積累是由脂肪酸氧化減少引起的，這與DN 的發(fā)展密切相關(guān)。因此，探索DN 腎小管上皮細胞FAO異常的機制顯得十分重要。

3.2.1 AMP 激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK) AMPK是一種異源三聚體蛋白，由α1/2、β1/2和γ1/2/3亞基組成[12]。AMPK 的酶活性依賴于α亞基Thr172的磷酸化。AMPK是在真核細胞中普遍表達的能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在維持代謝反應(yīng)所需的細胞穩(wěn)態(tài)過程的合成和分解代謝程序之間保持平衡方面具有關(guān)鍵作用。AMPK 在脂質(zhì)代謝中起主要作用，AMPK的激活減少了FA的合成，增加了線粒體對FA的吸收和氧化[11]。AMPK激活分解代謝途徑，抑制合成代謝途徑，正?；|(zhì)、葡萄糖，并且通過在許多代謝綜合征相關(guān)的疾病磷酸化多種底物還原能量穩(wěn)態(tài)[11，13]。據(jù)報道，AMPK在腎臟中大量表達，并且在DN中表達及活性均降低[3-4]。AMPK活性降低可導(dǎo)致線粒體功能降低，降低脂肪酸氧化過程，進一步導(dǎo)致脂質(zhì)沉積。實驗證據(jù)表明，在DM2 中AMPK 激活可以減弱脂毒性，減少活性氧物質(zhì)、炎癥介質(zhì)的生成和糾正細胞功能障礙[14]。

AMPK 的幾個下游效應(yīng)因子有助于線粒體生物發(fā)生的調(diào)控，但尚無單一底物介導(dǎo)大部分效應(yīng)。AMPK 推動細胞使其脂質(zhì)存儲。這可以通過刺激脂肪甘油三酸酯脂肪酶之類的脂肪酶來從甘油三酸酯庫中釋放出FA來實現(xiàn)[15]。然后將游離FA導(dǎo)入線粒體進行β氧化。FA需要依賴于?；D(zhuǎn)移酶的運輸系統(tǒng)進入線粒體中。有趣的是，肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶I(carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1)活性似乎受AMPK活性調(diào)節(jié)。事實上，丙二酰-CoA 由乙酰輔酶A 羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)產(chǎn)生，是CPT1 的強效抑制劑[16]。激活A(yù)MPK 后，AMPK 通過抑制ACC1和ACC2 的磷酸化導(dǎo)致ACC 失活，減少了丙二酰-CoA 的產(chǎn)生。ACC 失活還抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶的磷酸化(3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A 還原酶，3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR)，HMGCR是催化膽固醇合成的限速步驟。這不僅抑制了FA 合成，而且刺激FA 進入線粒體的β氧化作用增加。值得一提的是，Cerivastatin作為一種合成的HMG-CoA 還原酶抑制劑，可以通過抑制NF-κB，細胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)和巨噬細胞浸潤而顯示出對大鼠DN 具有腎臟保護作用[16]。此外，有研究表明，ACC1和ACC2均參與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[20]?？傊?，通過AMPK-ACC-丙二酰-CoA軸[18]，活化的AMPK對ACC的特異性抑制將減輕丙二酰-CoA對CPT1的抑制，從而減輕脂質(zhì)生成和增加FAO。越來越多的證據(jù)表明，各種組織中的AMPK激活可以幫助實現(xiàn)代謝穩(wěn)態(tài)，并隨后改善葡萄糖和脂質(zhì)分布。AMPK 激活在幾種已知的和新的激活劑的背景下的作用，這些激活劑可以通過預(yù)防腎纖維化，細胞外基質(zhì)蓄積，凋亡和腎臟炎癥來治療DN[11-12]。AMPK 通過各種組織中的靶標(ACC，HMGR)抑制脂肪生成并增強脂肪酸氧化。這提高了AMPK激活作為優(yōu)化DN中脂質(zhì)代謝的治療靶點的潛力。

3.2.2 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs) PPARs[19]有三種同工型，即PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，均在腎臟中表達，并且均為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。PPARα主要在近端腎小管和髓質(zhì)升支中表達，PPAR-β/δ在腎皮質(zhì)和髓質(zhì)中均等表達，并且所有腎單位中均普遍表達，PPAR-γ在髓質(zhì)集合管中表達豐富。FA 是內(nèi)源性PPARs配體，這三種受體均被FA激活，然后通過直接結(jié)合并調(diào)節(jié)控制FA代謝各個方面的特定基因的轉(zhuǎn)錄，因此被認為是脂質(zhì)儲存和分解代謝的重要調(diào)節(jié)劑[20]。在人DN腎臟病理中PPARs表達降低[3-4]。

3.2.2.1 PPARα FAO中的大多數(shù)酶受PPARα調(diào)節(jié)，PPARα是參與脂質(zhì)平衡的最重要轉(zhuǎn)錄因子家族之一[21]。對PPARα-null 小鼠的研究證實[22]了PPARα在近端腎小管FAO 中起關(guān)鍵作用。參與FAO 過程的三種酶，包括?；o酶A 氧化酶，烯酰輔酶A 水合酶/脫氫酶多功能酶，以及酮基-酰基-CoA 硫解酶，均通過與這些基因的啟動子區(qū)域中的過氧化物酶體增殖物應(yīng)答元件(PPRE)位點結(jié)合而直接受PPARα調(diào)控[23]。FAO 限速步驟之一是FA 進入線粒體，此過程由?；D(zhuǎn)移酶依賴性的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)控制。其中涉及的CPT I，是PPARα的直接靶基因[20]。線粒體中產(chǎn)生的乙?；o酶A被轉(zhuǎn)化為酮體，主要是乙酰乙酸酯和β-羥基丁酸酯，是腦、腎皮質(zhì)等組織的重要能源。負責產(chǎn)生酮體的主要酶是線粒體羥甲基-CoA(mHMG-CoA)合酶，它直接由PPARα激活。有研究還發(fā)現(xiàn)，近端腎小管PPARα通過減少上皮TGF-β和細胞外基質(zhì)蛋白(包括膠原蛋白1，纖連蛋白，α平滑肌肌動蛋白)的產(chǎn)生，減輕單側(cè)輸尿管阻塞引起的腎纖維化和炎癥[24]。PPARα激動劑經(jīng)常用于治療高脂血癥，可降低血漿中甘油三酯和膽固醇的含量，是一類廣泛使用的稱為貝特類的藥物，其中主要包括非諾貝特[25]。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特不僅通過抑制肥胖小鼠中的SREBP1來防止腎脂質(zhì)蓄積[26]，還通過激活PPARα降低DN 大鼠NF-KB ，p65，PAI-1 和ICAM-1 等促炎因子表達，抑制NF-κB 的促炎途徑，顯著改善脂質(zhì)分布，并防止腎小管間質(zhì)纖維化和間質(zhì)巨噬細胞浸潤，提供了腎臟保護作用[27]。PPARα表達及活性的降低減弱了細胞FAO，進一步導(dǎo)致FA的聚集和炎癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致腎纖維化。

3.2.2.2 PPARβ/δ 在肝細胞研究中發(fā)現(xiàn)，PPAR β/δ激活劑能引起的FAO增加可能是由于AMPK的激活所致。此外，在小鼠骨骼肌中PPARβ/δ的過度表達可促進PPARβ/δ與AMPK 之間的相互作用，從而增強葡萄糖攝取，F(xiàn)AO 和胰島素敏感性[28]。PPARβ/δ在腎中大量表達，由此可以推測，其在腎中同樣具有類似作用。在糖尿病大鼠的腎臟缺血/再灌注體內(nèi)模型[31]中，給予選擇性PPARβ/δ激動劑GW0742 可減輕腎功能不全、白細胞浸潤，并減少IL-6 和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factorα，TNF-α)。針對PPARβ/δ的研究大多集中于內(nèi)皮功能障礙和炎癥方面，對于腎臟方面涉及到脂肪酸氧化代謝研究較少，有待于未來對此的進一步研究。

3.2.2.3 PPARγ 另外，在一些具有部分缺乏PPARγ功能的鼠模型[30]中，通過高脂飲食(HFD)可以引起腎損傷、全身代謝異常、腎臟脂質(zhì)蓄積和腎臟脂質(zhì)代謝變化減弱等。并且，研究還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ的激活還能抑制促炎途徑，包括抑制炎癥因子分泌。噻唑烷二酮(TZD)類藥是PPAR-γ受體激動劑，如吡格列酮，可以通過抗炎、減少脂質(zhì)沉積的作用對脂質(zhì)毒性和氧化應(yīng)激引起的腎小管損傷具有良好保護的作用[19]。研究表明，PPAR-γ通過調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白，脂肪酸結(jié)合蛋白和CPT1[31]的表達水平來調(diào)節(jié)FA 的運輸，氧化和分解過程。同時，TZD 通過激活PPAR-γ受體可以降低NF-κB活性，并且有效抑制ICAM-1和血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表達水平，抑制糖尿病大鼠中NF-κB激活介導(dǎo)的炎癥作用，對腎臟損傷具有保護作用[32]。此外，活化的PPAR-γ可以抑制TNF-α、IL-1、IL-4 和IL-6 的產(chǎn)生，具有抗炎作用[33]。大量的數(shù)據(jù)表明TZD 具有直接的腎臟保護作用。這些作用很可能是通過預(yù)防糖尿病引起的腎臟炎癥、脂質(zhì)代謝紊亂而發(fā)揮的。

PPARs作為脂肪酸衍生物的傳感器和控制參與脂質(zhì)和能量代謝的重要代謝途徑，PPARs 有值得注意的生物學功能。腎臟通過PPARs 調(diào)節(jié)腎臟FAO 在調(diào)節(jié)腎臟能量利用中發(fā)揮重要作用。PPARs表達及活性的減低，減弱了脂肪酸氧化作用，導(dǎo)致脂質(zhì)異常沉積，細胞炎癥，進一步導(dǎo)致細胞功能障礙。相反，通過使PPARs 激活刺激脂肪酸氧化，為糖尿病腎病異常脂質(zhì)沉積提供了一種潛在的治療方法。

3.2.3 過氧化物酶體增殖物激活的受體γ共激活因子1 α (peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC-1α) PGC-1α[4]是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生以及FAO途徑中幾乎所有限速酶的表達。PGC-1α-PPARα軸支配著包括腎臟在內(nèi)的多種組織中FAO 基因的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控，可能被作為CKD的治療靶標。編碼線粒體脂肪酸氧化過程的蛋白質(zhì)基因由PPARα調(diào)控，其可以受PGC-1α調(diào)節(jié)激活[34]。研究表明，腎PGC-1α在糖尿病性腎病發(fā)病機制中具有重要作用，研究中發(fā)現(xiàn)患有DN的患者的腎臟活檢組織腎小管中，PGC-1α mRNA表達的降低[4]。TGF-β1是最強大的纖維化細胞因子之一，TGF-β1的作用與Smad3 有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)TGF-β1在體外導(dǎo)致Smad3依賴性抑制PGC-1α轉(zhuǎn)錄。最近有團隊研究報道蛋白肝激酶B1(AMPK的調(diào)節(jié)子)的近端腎小管表達有助于保護PGC-1α的表達[35]。該團隊還發(fā)現(xiàn)HES1(Notch1信號的下游靶標)直接與PGC-1α啟動子區(qū)域結(jié)合，從而對其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生負調(diào)控，是腎臟纖維化有效調(diào)節(jié)劑[36]。此外，在體外或在腎小管特異性Notch1 的體內(nèi)模型中，PGC-1α的過表達降低了腎纖維化的發(fā)展。

4 DN共同通路-轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)

眾所周知，與所有腎臟疾病的進展一樣，DN的進展速度與皮質(zhì)間質(zhì)纖維化程度相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)表明，在腎臟疾病患者的腎臟標本及尿液中，TGF-β1含量明顯上升，且與腎臟纖維化程度呈明顯正相關(guān)[37]。因為，TGF-β1的升高可誘導(dǎo)腎皮質(zhì)小管間質(zhì)損傷和膠原沉積。早前就有實驗表明，TGF-β1和Ⅰ型膠原可單獨及共同誘導(dǎo)PTC呈不可逆和完全性的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[38]。吡非尼酮[39](一種合成小分子物質(zhì))是一種新型的抗纖維化劑，可以預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)細胞外基質(zhì)在多個器官中的蓄積，如肺纖維化。吡非尼酮可以通過抑制TGF-β來減少膠原沉積及其mRNA水平，從而改善小鼠輸尿管梗阻纖維化模型的腎功能和纖維化。有研究已將TGF-β確立為腎纖維化的主要調(diào)節(jié)劑[40]。除了腎纖維化，TGF-β還調(diào)節(jié)許多其他生物學過程，例如細胞凋亡，增殖，分化和免疫反應(yīng)。故而，直接靶向TGF-β可能會產(chǎn)生不利影響。因此，必須探索TGF-β誘導(dǎo)腎纖維化的分子和細胞機制，這可能會提供新的治療策略。

TGF-β誘導(dǎo)的腎纖維化和EMT既包括Smad依賴性途徑，涉及Smad2、Smad3 和Smad7 (正信號通過Smad2/3的激活，負信號通過Smad7的負反饋機制)，又包括Smad非依賴性途徑，包括JNK，p38，ERK和PI3K/Akt的激活[40]。在TGF-β1/Smad信號的背景下，Smad3被證實是致病的。因為Smad3的缺失抑制了幾乎所有病因誘導(dǎo)的腎纖維化，包括梗阻性[41]、糖尿病性[41]和高血壓性[42]腎病。Smad3 是腎纖維化中TGF-β1信號級聯(lián)的下游調(diào)節(jié)因子之一。盡管Smad3 是響應(yīng)許多纖維原性介質(zhì)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，但靶向Smad3仍可能會通過削弱免疫力而引起自身免疫性疾病。因此，應(yīng)通過靶向負責纖維化的Smad3 下游效應(yīng)基因來實現(xiàn)特異性抑制TGF-β1介導(dǎo)的組織纖維化的替代方法[41]。因此，Smads失衡可能是TGF-β驅(qū)動腎纖維化的關(guān)鍵，而進一步尋找其下游信號途徑可能為治療提供新的策略。

5 總結(jié)

腎小管上皮細胞是腎臟能量代謝的中心。在人DM及DN腎臟腎小管上皮細胞CD36表達顯著升高，增加了FA 攝取。SREBPs 參與脂質(zhì)的生成，在DM 患者腎臟中，其表達及活性增高。DN 患者腎臟中此基因表達及活性減低，脂質(zhì)生成減低。推測可能為隨著DM 的進展，逐漸導(dǎo)致DN，其中脂質(zhì)生成基因的表達會逐漸下降。在DN小管上皮細胞中參與脂肪酸氧化的AMPK、PPARs、PGC-1α表達及活性降低，其有可能是通過PPAR-AMPK-PGC-1α[43]途徑導(dǎo)致細胞能量失衡，脂肪酸代謝降低，進而增加惡性循環(huán)中的脂質(zhì)過剩[44]。在腎小管上皮細胞中過多的脂質(zhì)沉積損害正常細胞信號，促進細胞凋亡和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致細胞功能障礙或脂肪毒性，這可能導(dǎo)致DN 的發(fā)病機制[45]。綜上所述，DN腎小管上皮細胞FA攝取增加、利用減少，導(dǎo)致脂質(zhì)異常沉積，進一步導(dǎo)致細胞功能障礙，促炎因子產(chǎn)生，最終通過TGF-β1/Smad信號途徑導(dǎo)致腎纖維化可能為DN的發(fā)生機制。