低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉對先兆流產(chǎn)患者的性激素及妊娠結(jié)局的影響

陳惠燕，彭雪梅，張麗云

東莞市石排醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 東莞 523330

先兆流產(chǎn)為妊娠期常見疾病，隨著生活節(jié)奏及二胎政策的開放，其患病率逐年增多。陰道流血、宮口未開是先兆流產(chǎn)主要表現(xiàn)形式，若不采取有效手段治療，隨著病情發(fā)展，最終出現(xiàn)流產(chǎn)，對產(chǎn)婦及嬰兒的生命安全均造成影響[1]。有研究表明，子宮肌肉收縮是誘導(dǎo)先兆流產(chǎn)的主要原因之一，而子宮肌肉收縮又因黃體功能不全所引起，因此有學(xué)者認為治療應(yīng)當以補充黃體功能為主[2]。目前，臨床治療先兆流產(chǎn)的藥物較多，其中以黃體酮最常見。但多年實踐表明，部分患者在接受常規(guī)劑量黃體酮治療中會出現(xiàn)不良反應(yīng)，如皮膚瘙癢、頭疼、惡心、乳房脹痛等[3]。低分子肝素鈉具有抗凝、抗血栓的作用，其對先兆流產(chǎn)患者臨床癥狀具有較好的改善作用。但目前關(guān)于低分子肝素鈉與黃體酮聯(lián)合應(yīng)用治療先兆流產(chǎn)的相關(guān)報道鮮見。本研究主要探討低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療先兆流產(chǎn)對患者性激素及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月至2019年6 月東莞市石排醫(yī)院收治的63 例先兆性流產(chǎn)患者的臨床資料。納入標準：①所有孕婦均為初次懷孕，均符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中先兆流產(chǎn)診斷標準，孕激素水平(24.78±3.12) ng/mL；②年齡18～35 歲；③妊娠23 周前出現(xiàn)陰道少量流血或血性白帶現(xiàn)象。排除標準：①因其他原因所致的陰道出血者；②伴有妊娠期高血壓、糖尿病者；③合并其他生殖道惡性腫瘤或結(jié)核病者；④合并心腦血管疾病或先天性心臟病者；⑤試管嬰兒；⑥合并血液病、胎盤前置狀態(tài)、功能機能不全者；⑦感染、營養(yǎng)失調(diào)或子宮畸形者。根據(jù)治療方式不同分組，其中30例給予常規(guī)劑量黃體酮治療者納入對照組，33例給予低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療者納入觀察組。觀察組患者年齡18～35 歲，平均(26.12±2.59)歲；孕次1～3次，平均(1.52±0.16)次。對照組患者年齡18～35歲，平均(25.98±2.60)歲；孕次1～3次，平均(1.49±0.17)次。兩組患者的年齡和孕次比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者給予常規(guī)劑量黃體酮治療。孕婦黃體酮注射液(生產(chǎn)廠家：上海通用藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：1 mL：20 mg×1支/盒；國藥準字：H31021401)肌內(nèi)注射治療，20 mg/d，1 次/d，連續(xù)治療4周。觀察組患者給予低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療，參考相關(guān)文獻資料進行用藥[5]。具體方法：給予患者黃體酮10 mg/d 肌內(nèi)注射治療，選擇低分子肝素鈉注射液1 mL(生產(chǎn)廠家：百正藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：1 mL：5 000 IU；國藥準字：H10980114)腹壁皮下注射治療，1次/d，治療4周。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)比較兩組患者治療4周后的臨床效果。(2)比較兩組患者治療前及治療4周后的性激素水平。采集孕婦晨起空腹肘部靜脈血5 mL，以3 500 r/min的速度離心處理10 min后分離血清，采用美國貝爾曼庫爾特公司生產(chǎn)的熒光免疫法檢測孕酮(P)、雌二醇(E2)、人絨毛膜促性腺激素(β-hGG)水平變化。(3)比較兩組患者的妊娠結(jié)局。(4)比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標準[6]顯效：腹痛、陰道流血癥消失，B 超、婦科檢查均證實為正常妊娠；有效：癥狀改善，B 超、婦科檢查為正常妊娠；無效：陰道流血不止，出現(xiàn)流產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為93.94%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.997，P=0.025＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的性激素水平比較 治療前，兩組患者的性激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的P、E2、β-hGG 水平明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的妊娠結(jié)局比較 觀察組患者的足月妊娠率明顯高于對照組，而流產(chǎn)率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的早產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較()

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較()

組別例數(shù)P(ng/mL) E2(ng/L) β-hGG(IU/L)觀察組對照組t值P值33 30治療前26.13±4.51 26.27±3.89 0.131 0.896治療后37.12±3.78a 30.12±4.02a 7.122 0.001治療前89.97±4.11 88.96±3.79 1.011 0.316治療后121.15±9.02a 101.02±7.13a 9.755 0.001治療前128.79±21.02 129.02±22.14 0.042 0.966治療后517.13±41.15a 357.19±30.16a 17.446 0.001

表3 兩組患者的妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%，明顯低于對照組的26.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.997，P=0.025＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

先兆流產(chǎn)是孕婦早期出現(xiàn)的流產(chǎn)現(xiàn)象，受生活習(xí)慣、結(jié)構(gòu)及環(huán)境等影響，流產(chǎn)的發(fā)病率呈持續(xù)增漲趨勢，流產(chǎn)患者中先兆流產(chǎn)占比1/5 左右[7]。目前，臨床關(guān)于先兆流產(chǎn)的發(fā)病機制尚不明確，在現(xiàn)有的研究結(jié)果中，多認為其發(fā)生可能與感染、營養(yǎng)失調(diào)、子宮畸形、遺傳等因素有關(guān)，危害極大，盡早對其進行有效防治，可有效降低流產(chǎn)發(fā)生率[8]。

資料表明，黃體細胞激素合成、分泌所誘導(dǎo)的孕激素水平下降與黃體功能不全密切相關(guān)，從而不利于胚胎穩(wěn)定著床[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，孕激素具有彌補黃體功能不全的作用，減少因黃體功能不全所導(dǎo)致的流產(chǎn)，確保胚胎著床后能夠繼續(xù)發(fā)育[10]。作為天然孕激素的黃體酮在婦產(chǎn)科運用極為廣泛，對緩解先兆流產(chǎn)具有一定作用[11]。但是在長期臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，改藥物雖可緩解病癥，但存在乳房腫痛、惡心嘔吐等用藥安全性風(fēng)險[12]。低分子肝素鈉屬于一種抗凝制劑，對纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化具有抑制作用，并可阻止患者胎盤組織內(nèi)血栓學(xué)成，有利于維持宮腔血液循環(huán)穩(wěn)定，抑制病情進展[13]。本次研究觀察了低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療先兆流產(chǎn)對性激素及妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果表明，聯(lián)合治療總有效率為93.94%，明顯低于常規(guī)劑量黃體酮治療總有效率的73.33%，表明聯(lián)合治療可顯著提高先兆流產(chǎn)治療效果。

β-hGG為糖蛋白激素，其主要由合體滋養(yǎng)細胞所分泌而來，在促進黃體功能繼續(xù)生長的同時維持提供妊娠所需要的激素，其濃度隨著孕周增加而增加，并在孕8～10周時達到峰值[14]。P是一種由卵巢黃體所分泌而成的激素，能夠提高子宮平滑肌細胞中的鈉離子水平，減少患者在妊娠期間時對外界子宮平滑肌的刺激，有利于受精卵的正常生長、發(fā)育[15]。E2是一種甾體雌激素，其在血清中的濃度與β-hGG一樣，也是隨著孕周增加而升高，且其水平與P 的表達水平呈正相關(guān)[16]。HANITA等[17]研究指出，β-hGG、P、E2三者之間水平增加對預(yù)防先兆流產(chǎn)具有重要意義。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療患者的β-hGG、P、E2 的水平增加，且明顯高于常規(guī)劑量黃體酮治療患者。表明低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉可有效調(diào)節(jié)先兆流產(chǎn)患者的性激素水平，這可能與上述兩種藥物在人體內(nèi)具有協(xié)同增效作用有關(guān)。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療的足月妊娠率為90.91%，高于常規(guī)劑量黃體酮治療的足月妊娠率(66.67%)，而流產(chǎn)率為3.03%，低于對照組的20.00%，表明聯(lián)合治療可有效改善患者的妊娠結(jié)局，分析原因為：低分子肝素鈉可促進胚胎供血增加和胚胎發(fā)育成熟，改善妊娠結(jié)局。從安全性方面看，聯(lián)合治療患者總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%，明顯低于常規(guī)劑量黃體酮治療總不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%，表明聯(lián)合治療具有較高的安全性。但本研究仍存在不足之處，如納入的樣本量較少，且研究時間短，研究所得數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，因此在今后的研究中，臨床可擴大樣本量深入探討，以確保結(jié)論準確性。

綜上所述，低劑量黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療先兆性流產(chǎn)效果理想，可有效提高性激素水平，改善妊娠結(jié)局，降低不良反應(yīng)，可在臨床推廣運用。