肥厚型心肌病合并心房顫動的研究進展

鄧清文 何森

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院設(shè)備物資部，四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，整體發(fā)病率約為1/500[1]；目前，中國數(shù)據(jù)提示中國成年人中HCM患病率為80/10萬，估算中國成人患者超過100萬，因此值得引起臨床重視。HCM的病理表現(xiàn)為心肌細胞排列紊亂、纖維疤痕、微血管結(jié)構(gòu)和功能異常等[2]，其形態(tài)學(xué)特征為非對稱性左心室肥厚，主要累及室間隔基底部。HCM可伴發(fā)多種心律失常，目前研究顯示心房顫動(房顫)是HCM最常見的心律失常，HCM合并房顫患者房顫的患病率波動在10%～30%[3-4]；房顫可顯著增加HCM合并房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險，影響患者的預(yù)后[5]。因此，本文就HCM合并房顫的流行病學(xué)、病理生理機制、危險因素、預(yù)后及治療進展進行系統(tǒng)綜述。

1 HCM合并房顫的流行病學(xué)

HCM常常合并各種類型的心律失常(包括房性心律失常和室性心律失常)，其中房顫最為常見。如Cao等[6]共納入108例HCM合并房顫患者，其平均年齡(59.0±6.9)歲，27例(25%)為HCM，中位隨訪時間為25.5個月，1年內(nèi)無房顫率為79.0%～63.0%，2年無房顫率為77.8%～55.1%(HR2.758，P=0.024)。Sivalokanathan等[7]對45例接受竇性心律的心血管磁共振成像患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，房顫占比為40%(18/45)。Rowin等[8]在獲取的2004—2014年塔夫茨醫(yī)學(xué)中心HCM研究所連續(xù)隨訪的1 558例HCM合并房顫患者的記錄中發(fā)現(xiàn)，304例(20%)有房顫發(fā)作，其中226例(74%)局限于癥狀性陣發(fā)性房顫，平均(5±5)次，范圍1～20次，78例(26%)發(fā)展為永久性房顫，在發(fā)展為永久性房顫前平均發(fā)生(7±6)次陣發(fā)性房顫。最近一項大型的隊列研究[9]，納入1986—2008年，共計4 248例既往無房顫的HCM合并房顫患者，發(fā)現(xiàn)740例(17.4%)患者發(fā)生房顫，多變量Cox回歸分析顯示房顫與女性、年齡、左心房(left atrium，LA)直徑、紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級、高血壓和血管疾病之間存在關(guān)聯(lián)。HCM不同的研究報道提示患病率有所差異，但整體上HCM人群中房顫的患病率為10%～30%。

2 HCM發(fā)生房顫的潛在病理生理機制

房顫的發(fā)生可能是HCM引起LA結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)綜合作用的結(jié)果，同時也可能與HCM的遺傳因素有關(guān)。

LA結(jié)構(gòu)重構(gòu)對HCM發(fā)生房顫具有重要影響，HCM合并房顫患者由于左心室肥厚使得左心室順應(yīng)性降低，左心室舒張末壓力升高導(dǎo)致LA后負荷增加，LA進行性擴大，進而導(dǎo)致繼發(fā)性LA心肌病[10]，其更易導(dǎo)致房顫的發(fā)生[11-12]。LA電重構(gòu)對房顫的發(fā)生也具有重要影響，在HCM合并房顫患者中，P波時程和P波離散度是房顫發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)。有研究顯示，對于竇性心律下P波時程>140 ms的HCM合并房顫患者，將來發(fā)生房顫的風(fēng)險明顯增高，其敏感性和特異性分別為56%和83%[13]。P波離散度>52.5 ms在鑒別HCM是否合并房顫時，敏感性和特異性分別達到96%和91%[14]。因此，HCM長期的左心室充盈壓升高引起繼發(fā)性心房心肌病，使得心房收縮不同步，P波時程延長，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。此外，遺傳因素對HCM合并房顫患者中發(fā)生房顫也起著重要影響，如Tuluce等[15]的一項研究顯示，血管緊張素受體基因(AGTR1)的多態(tài)性和HCM房顫的發(fā)生有關(guān)。一項針對高血壓患者群的研究[16]顯示，分泌醛固酮的CYP11B2-344T>C的多態(tài)性同樣和房顫的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，因此腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)基因在HCM房顫的發(fā)生過程中可能也發(fā)揮了作用。

另外一些研究也顯示，HCM中冠狀動脈微血管功能障礙、Ca2+通道的異常、連接肺靜脈和LA之間的心肌袖的肥大等都為房顫的發(fā)生提供了基質(zhì)[15，17]。

3 HCM并發(fā)房顫的危險因素

早期識別出HCM合并房顫患者發(fā)生房顫的易感因素對于預(yù)防房顫的發(fā)生，避免房顫進一步增加HCM合并房顫患者發(fā)生心腦血管事件及死亡風(fēng)險是極其重要的。LA重構(gòu)仍是房顫發(fā)生的基石。除此之外，年齡、左心室流出道梗阻及心肌纖維化可能也與房顫的發(fā)生有關(guān)。

3.1 LA重構(gòu)指標(biāo)

反映LA重構(gòu)的指標(biāo)可分為結(jié)構(gòu)性指標(biāo)(LA內(nèi)徑和LA容積指數(shù))和電學(xué)指標(biāo)(P波時程和P波離散度)。Debonnaire等[18]經(jīng)斑點追蹤超聲心動圖評估了242例無房顫史的HCM合并房顫患者，發(fā)現(xiàn)在(4.8±3.7)年的隨訪期間，有41例(17%)發(fā)生了房顫，多變量分析發(fā)現(xiàn)LA體積與房顫的發(fā)生獨立相關(guān)(HR2.68，95%CI1.30～5.54，P=0.003)，而LA直徑與房顫的發(fā)生無相關(guān)性(HR1.67，95%CI0.84～3.32，P=0.145)，雖然有185例患者基線LA直徑<45 mm，但仍有24例(59%)發(fā)生房顫事件，因此LA直徑與房顫的關(guān)系仍不容忽視，此外在該亞組中也發(fā)現(xiàn)，LA體積≥37 mL/m2與LA體積<37 mL/m2者有更高的5年無房顫生存率，分別為80%和93%，而LA應(yīng)變>23.4%患者的5年無房顫生存率(98%)高于LA應(yīng)變≤23.4%患者(74%)。Tuluce等[19]對70例HCM合并房顫患者進行(53.09±1.87)個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)房顫的患者LA總排空分數(shù)及LA主動排空分數(shù)明顯下降，在多變量分析中，LA總排空分數(shù)(P=0.002)和LA主動排空分數(shù)(P=0.007)與房顫發(fā)展密切相關(guān)。LA總排空分數(shù)預(yù)測未來房顫的截止值為49%，敏感性為72%，特異性為81%，LA主動排空分數(shù)截止值為36%，敏感性為72%，特異性為71%。Conte等[20]對76例連續(xù)心電圖檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有房顫病史的患者表現(xiàn)出更長的P波持續(xù)時間[(125±18)ms vs(110±8)ms]，且P波形態(tài)隨時間變化較大(P<0.01)，該團隊也發(fā)現(xiàn)，P波持續(xù)時間及其標(biāo)準(zhǔn)差相結(jié)合，預(yù)測房顫的準(zhǔn)確性達88%，P波時程聯(lián)合LA內(nèi)徑能極大地提高房顫發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值[19]。

3.2 性別與年齡

Berge等[21]對63～65歲一般人群的阿卡波糖心血管評估研究發(fā)現(xiàn)，身高(OR1.67，95%CI1.26～2.22，P<0.001)、體重(OR1.15，95%CI1.01～1.30，P=0.03)、高血壓(OR2.49，95%CI1.61～3.86，P<0.001)、心力衰竭(OR3.51，95%CI1.71～7.24，P=0.001)和估算腎小球濾過率降低(OR2.56，95%CI1.42～4.60，P=0.001)為房顫的危險因素。Magnussen等[22]發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)與房顫相關(guān)性存在性別差異(女性每標(biāo)準(zhǔn)差的RR增加1.18，95%CI1.12～1.23，男性為1.31，95%CI1.25～1.38，P=0.001)。Bening等[23]對2016年8月—2018年2月行選擇性冠狀動脈搭橋術(shù)前竇性心律患者的研究顯示，房顫患者年齡較大(P=0.001)，已發(fā)生LA增大(P=0.001)、LA面積增加(P=0.001)，三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移減少(P=0.001)，其多變量分析發(fā)現(xiàn)，高齡(P=0.033)、LA增大(P=0.013)及三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移減少(P=0.010)可獨立預(yù)測術(shù)后房顫，且該研究也指出，對于HCM合并房顫患者發(fā)生房顫的年齡范圍較大，29～86歲均可能出現(xiàn)，然而對于年齡較小的HCM合并房顫患者，需進行更多研究來識別將來發(fā)生房顫的風(fēng)險，達到早期干預(yù)的目的。

3.3 左心室流出道梗阻

左心室流出道梗阻是HCM預(yù)后不良的危險因素，Jain等[24]對20例HCM合并房顫患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)存在左心室流出道梗阻的相位呼吸變化，左心室流出道梗阻梯度在呼吸周期中變化很大。吸氣過程中的最高梯度為(50.8±25.6)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，呼氣過程中最高梯度為(90.1±41.8)mm Hg。從吸氣到呼氣，左心室流出道梗阻的嚴重程度平均增加(82.4±39.1)%(P≤0.000 1)。與對照組的20例無呼吸變化的HCM合并房顫患者相比，研究組患者的超重程度更高，平均體重指數(shù)分別為(35.1±7.3)kg/m2和(29.1±5.1)kg/m2，P=0.004 5，并且更有可能睡眠呼吸障礙(研究組n=15，對照組n=5)。李璐等[25]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，類缺血樣強化為HCM合并房顫患者磁共振成像的特殊強化類型，其預(yù)后較其他延遲強化患者差，且類缺血樣延遲強化量與左心室射血分數(shù)及左心室流出道梗阻相關(guān)。而目前有關(guān)左心室流出道梗阻是否會促進HCM合并房顫患者房顫的發(fā)生還無明確的定論。上述研究產(chǎn)生差異的原因可能是隨著心室肥厚的加重，左心室流出道梗阻壓力梯度是動態(tài)變化的，很難評估流出道壓力梯度的變化及持續(xù)時間。

3.4 心肌纖維化

心肌纖維化是預(yù)測HCM合并房顫患者發(fā)生室性心律失常的危險因素。心肌纖維化在HCM的病理生理機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與HCM的房顫、室性心律失常和左心室功能不全等有密切關(guān)系。安碩研[26]在比較心尖HCM與非對稱性室間隔肥厚型心臟病患者心臟磁共振成像中晚期釓增強的分布時發(fā)現(xiàn)，心尖HCM合并房顫患者晚期釓增強陽性比例(27.1%)低于非對稱性室間隔肥厚型心臟病(76.3%)，其多因素分析發(fā)現(xiàn)晚期釓增強是HCM合并房顫患者心血管死亡的獨立預(yù)測因子。一項HCM的病理學(xué)研究[27]也提示，合并房顫的HCM患者左心室心肌纖維化的程度要高于未合并房顫患者(24%vs 17%，P<0.01)。心肌纖維化和HCM并發(fā)房顫的風(fēng)險有關(guān)，可能是由于心室纖維化增加了心室的僵硬度，使得左心室舒張功能受損，LA血流動力學(xué)紊亂，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。

4 房顫對HCM預(yù)后的影響

HCM常見的臨床表現(xiàn)為活動后胸悶、氣促、胸痛和暈厥，甚至以猝死為首發(fā)癥狀。上述這些癥狀經(jīng)過藥物或非藥物的治療可得到一定的控制或緩解。HCM合并房顫患者一旦發(fā)生房顫，除心悸外，還會使得上述臨床癥狀加重，影響HCM合并房顫患者的遠期預(yù)后。

房顫是HCM合并房顫患者全因死亡和心血管死亡的獨立危險因素，這與房顫所致的心力衰竭和卒中發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。一項3 673例HCM合并房顫患者的研究[28]顯示，650例(18%)有房顫，且房顫患者年齡較大，癥狀較多，房顫在梗阻性HCM患者中較少見，且與LA較大、E/e’比值較高和心肺運動耐量較差有關(guān)，在中位4.1年(0.2～10.0年)的隨訪期間，1 069例(29%)患者死亡，房顫患者的存活率明顯低于無房顫患者，在校正明確的危險因素后，房顫是HCM合并房顫患者全因死亡的危險因素(HR1.48，95%CI1.27～1.71)，而對猝死風(fēng)險無預(yù)測價值。Lee等[29]報道，306例HCM合并房顫患者中77例(25.2%)發(fā)生房顫，年發(fā)病率為4.6%，且在(5.5±2.0)年的隨訪中，房顫患者的全因死亡、心血管死亡和腦卒中發(fā)生率較高(分別為11.7%vs 1.3%、6.5% vs 0.9%和19.5%vs 2.6%，P均<0.05)。在校正年齡和性別后，房顫全因死亡(HR6.58，95%CI1.65～26.16，P=0.007)和腦卒中(HR5.13，95%CI1.85～14.18，P=0.002)風(fēng)險明顯升高。

卒中和外周血栓栓塞事件是HCM的并發(fā)癥。Lee等[29]的一項306例HCM的隊列研究顯示，15例房顫及卒中患者中有8例(53%)在卒中前檢測到房顫，此外每8例患者中有6例在腦卒中時接受抗凝治療，9例房顫患者死亡原因中有3例(33%)為腦卒中，并且與房顫的類型無關(guān)。在HCM合并房顫患者中，腦卒中和外周血栓栓塞事件的發(fā)生率房顫患者明顯高于無房顫患者。一項4 821例HCM的回顧性研究[30]，經(jīng)多因素分析后顯示，HCM合并房顫患者發(fā)生血栓栓塞的HR為8.4，當(dāng)LA內(nèi)徑達到45～50 mm時，血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險與LA內(nèi)徑呈線性關(guān)系。并提出了“HCM 5年血栓栓塞風(fēng)險預(yù)測模型”，較傳統(tǒng)的CHA2DS2-VASc評分在預(yù)測HCM合并房顫的患者發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險方面更為準(zhǔn)確。

5 HCM合并房顫的治療

HCM合并房顫患者通常有更明顯的臨床癥狀，持續(xù)性的房顫會加速心功能的惡化，尤其是在快心室率和合并左心室流出道梗阻時，因此對于此類患者需轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律。由于HCM合并房顫患者腦卒中及血栓栓塞的風(fēng)險很高，抗凝治療對其預(yù)后也至關(guān)重要。

5.1 藥物治療

迄今為止尚未有針對HCM合并房顫藥物治療的前瞻性隨機對照研究。目前對于HCM合并房顫的藥物治療很大程度參考普通人群房顫的藥物治療手段。對于嚴重癥狀和血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，推薦緊急的電復(fù)律；對于無癥狀或癥狀輕微的患者，常常選擇控制心室率(β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑)；然而對于梗阻性HCM合并房顫，其禁忌藥物之一就是地高辛，因為這類正性肌力藥會加重左心室流出道梗阻[31]。對于大多數(shù)HCM合并房顫患者而言，由于房顫會導(dǎo)致HCM合并房顫患者臨床癥狀加重和心功能惡化，因此節(jié)律控制的目標(biāo)是轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律，指南推薦使用抗心律失常藥來預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)[32]。Ⅲ類抗心律失常藥胺碘酮是最有效能阻止房顫復(fù)發(fā)的藥物，但由于其較多的不良反應(yīng)限制了其使用。ⅠA類抗心律失常藥丙吡胺也是另一選擇，尤其是對于年輕患者，毒性反應(yīng)較胺碘酮低，由于它可加速房室結(jié)的傳導(dǎo)，因此必須和房室結(jié)阻滯劑聯(lián)用。另外，丙吡胺由于其負性肌力的作用會誘發(fā)心力衰竭，因此它僅適用于合并房顫的梗阻性HCM。索他洛爾作為Ⅲ類抗心律失常藥是患者在不耐受胺碘酮和丙吡胺時的另一種選擇，但其有效性要低于這兩種藥物[33]。

5.2 射頻消融治療

HCM合并房顫患者，藥物治療無效或不能耐受，LA擴大不明顯時，射頻消融治療是一種安全有效的治療方式，但相比無合并HCM的房顫患者而言，需更多的消融次數(shù)才能實現(xiàn)竇性心律的轉(zhuǎn)復(fù)。Liu等[34]對15例接受經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)的HCM合并房顫患者開展6個月以上隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪6個月時，靜息狀態(tài)下，患者左心室流出道壓差由(88.00±66.00)mm Hg降至(11.00±6.00)mm Hg，應(yīng)激誘發(fā)壓差從(117.00±81.00)mm Hg降至(25.00±20.00)mm Hg，前室間隔厚度由(25.00±21.00)mm降至(14.00 ±11.00)mm，后室間隔厚度從(24.00±21.00)mm降至(14.00±11.50)mm，室間隔厚度和左心室流出道壓差的降低與NYHA分級、總運動時間、腦鈉肽原水平的改善有關(guān)。研究中未發(fā)生束支傳導(dǎo)阻滯或完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。消融成功后仍需使用抗心律失常藥維持竇性心律，對于接受多次消融而未使用抗心律失常藥的患者，合并房顫治療的成功率下降到50.4%。消融的成功率低可能是由于HCM合并房顫患者心房基質(zhì)改變(LA擴大及重構(gòu))和進展為心房心肌病增加了房顫的復(fù)發(fā)風(fēng)險[35]。因此，對于HCM合并房顫患者早期進行射頻消融可能更為有效。

5.3 抗凝治療

HCM房顫的患病率為20%，HCM合并房顫人群栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險最高為30%(包括腦卒中及外周動脈栓塞)，因此抗凝治療對預(yù)后至關(guān)重要。目前普通人群房顫抗凝治療的啟動主要依據(jù)CHA2DS2-VASc評分，但在制定該評分時未納入HCM合并房顫患者，因此HCM合并房顫患者是否可通過CHA2DS2-VASc評分指導(dǎo)抗凝治療尚存在爭議。一項納入600例HCM合并房顫患者的研究[36]中，對其中的201例未進行抗凝治療的患者進行CHA2DS2-VASc評分，中位隨訪6年后發(fā)現(xiàn)未行抗凝治療的HCM合并房顫患者5年累計栓塞率在≥2分和0分的患者中差異不大(88.5%vs 90.2%)，提示CHA2DS2-VASc評分并不能更好地預(yù)測HCM合并房顫患者的栓塞事件。因此，2014年美國AHA/ACC/HRS房顫指南中，提出HCM合并房顫人群的抗凝啟動不必應(yīng)用CHA2DS2-VASc評分，同年歐洲ESC指南也做出了相同的推薦。因此，臨床上啟動了HCM合并房顫以卒中風(fēng)險為基礎(chǔ)的抗凝新探索。Guttmann等[30]對未發(fā)生房顫的4 821例HCM合并房顫患者進行長達6年的隨訪，提出了HCM栓塞事件的預(yù)測模型，可較準(zhǔn)確地預(yù)測HCM合并房顫人群5年內(nèi)栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險，并且優(yōu)于CHA2DS2-VASc評分。模型中納入因素包括年齡、房顫史、栓塞史、NYHA分級、LA內(nèi)徑、室壁最大厚度和血管疾病。但仍需更多大樣本研究探索這個預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。對于抗凝藥物的選擇，目前各大指南對于HCM合并房顫患者首選維生素K拮抗劑，監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率在2～3，針對維生素K拮抗劑不耐受者可選用新型口服抗凝藥物[37]。但最近的一項meta分析[38]比較新型口服抗凝藥物和維生素K拮抗劑在HCM合并房顫人群中的有效性和安全性顯示，新型口服抗凝藥物在降低血栓栓塞和出血事件風(fēng)險方面與維生素K拮抗劑相似或更低，在降低全因死亡風(fēng)險上新型口服抗凝藥物更佳。因此，基于目前已發(fā)表的真實世界研究顯示，對于HCM合并房顫人群而言，在卒中的預(yù)防方面新型口服抗凝藥物至少不劣于維生素K拮抗劑。但目前需多中心隨機對照試驗等高質(zhì)量研究證據(jù)來進一步驗證。

6 總結(jié)

房顫是HCM最常見的并發(fā)癥，HCM合并房顫發(fā)生腦卒中及血栓栓塞事件的風(fēng)險明顯增高，對HCM合并房顫患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。目前對于HCM并發(fā)房顫的病理生理機制仍需進一步研究，早期識別危險因素對于預(yù)防房顫的發(fā)生具有重要的意義。對于HCM合并房顫的藥物治療、射頻消融治療和抗凝治療仍需更多高質(zhì)量的研究證據(jù)。