郭凱旋,王湘如,趙 月,彭 忠,崔潞晴,馮家偉,張 凡,曹征征,戴夢紅
(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院生豬健康養(yǎng)殖協(xié)同創(chuàng)新中心(HZAU),武漢430070)
近年來動(dòng)物源細(xì)菌耐藥率的逐步上升,嚴(yán)重威脅著畜禽水產(chǎn)品質(zhì)量安全和公共衛(wèi)生安全。人類、動(dòng)物和食品之間的活動(dòng)交流,加強(qiáng)了耐藥細(xì)菌及耐藥基因的產(chǎn)生和傳播。因此,對動(dòng)物源細(xì)菌進(jìn)行耐藥性監(jiān)測,建立并完善國家監(jiān)測網(wǎng),通過持續(xù)而系統(tǒng)地收集、檢測分析和掌握病原細(xì)菌耐藥性變化狀況,以指導(dǎo)在畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的科學(xué)用藥,保證實(shí)現(xiàn)畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)健康、可持續(xù)發(fā)展的現(xiàn)實(shí)要求是十分重要的[1]。
1.1 國內(nèi)獸用抗菌藥總使用現(xiàn)狀 抗菌藥物在畜禽養(yǎng)殖業(yè)的應(yīng)用,對治療或預(yù)防動(dòng)物疫病、促進(jìn)生長、提高畜牧水產(chǎn)等行業(yè)生產(chǎn)效能方面都起到了積極的作用[2]??股貫E用并產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性問題及造成的影響是全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示,目前使用量、銷售量列在前15位藥品中,有10種是抗菌藥物,世界范圍內(nèi)抗菌藥物費(fèi)用占全部藥品支出的10%~30%[3]。但隨著近年來國家針對獸用抗菌藥物的使和管理不斷提出并實(shí)施各項(xiàng)政策,加之養(yǎng)殖模式發(fā)生了由散養(yǎng)到集約化養(yǎng)殖的巨大變化,耐藥性問題已經(jīng)得到了極大的改善。世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)于2015年啟動(dòng)了第一份關(guān)于獸用抗菌藥物使用情況的年度數(shù)據(jù)收集工作,并于2016年發(fā)布了第 1 版《獸用抗菌藥物使用情況年報(bào)》[4],2017年發(fā)布了第二份報(bào)告[5]。其梳理了2013~2016年146個(gè)國家和地區(qū)獸用抗菌藥物使用情況[6]。2014年以來我國每年向OIE填報(bào)抗菌藥物使用量數(shù)據(jù),以2013年的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),分別進(jìn)行環(huán)比和同比分析,獸用抗菌藥的使用量連續(xù)5年環(huán)比和同比下降,特別是2018年我國養(yǎng)殖使用的抗菌藥物總量為29774.09噸,與2013年的84240噸同比下降64.66%,與2017 年的41966.996噸環(huán)比下降29.05%(圖1,來源于中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部官網(wǎng))。這表明我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2017年9月出臺(tái)并實(shí)施的《全國遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃(2017~2020年)》取得了階段性的成果,科學(xué)使用抗生素在“禁抗、減抗、限抗”的大背景下已獲得了初步成效[7]。并且提前 2 年完成了農(nóng)業(yè)農(nóng)村部制定的獸用抗菌藥應(yīng)用“零增長”目標(biāo)。
圖1 2013~2018年我國獸用抗菌藥總使用量變化Fig 1 Changes in the total use of veterinary antibiotics in China from 2013 to 2018
1.2 國內(nèi)養(yǎng)殖場(戶)抗菌藥物使用情況 當(dāng)前,中國畜禽養(yǎng)殖業(yè)正在經(jīng)歷從散養(yǎng)到集約化養(yǎng)殖的轉(zhuǎn)變過程,養(yǎng)殖過程中用藥也趨于合理化和規(guī)范化,但集約化養(yǎng)殖比散養(yǎng)更加注重在飼料中添加獸藥和抗生素用以預(yù)防疾病的發(fā)生[8]。2014至2015年昆明醫(yī)科大學(xué)[9]對云南省祿勸縣養(yǎng)殖戶獸用抗生素的使用現(xiàn)狀進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果表明:該地養(yǎng)殖戶有根深蒂固的“防病”觀念,使用的抗生素種類較多,但對抗生素認(rèn)知程度與行為存在“知行分離”,甚至存在“人藥獸用”現(xiàn)象。2019年王鶴佳等[10]對我國養(yǎng)殖場(戶)用于獸用抗菌藥的費(fèi)用的調(diào)查結(jié)果表明:各養(yǎng)殖企業(yè)用藥量存在明顯差異,批準(zhǔn)用于蛋雞的獸用抗菌藥物較少,且多為產(chǎn)蛋期禁用。調(diào)查數(shù)據(jù)還顯示,養(yǎng)殖場(戶)經(jīng)營者對獸藥使用知識總體認(rèn)知程度偏低,尤其是新入行的養(yǎng)殖戶,科學(xué)用藥能力較差。綜上所述,雖然近年來我國總體上對獸用抗菌藥物的生產(chǎn)、使用等方面有了一定程度的規(guī)范和控制,但由于少數(shù)偏遠(yuǎn)地區(qū)及文化水平較低者接收正確信息的渠道和能力有限,其對抗菌藥物科學(xué)合理使用的認(rèn)知度仍然很低。特別是人們對于家禽類制品需求量的不斷增加;抗生素的使用仍然處于難以割舍的階段[11]。這需要當(dāng)?shù)卣驒C(jī)構(gòu)加強(qiáng)宣傳教育,為基層提供更便捷有效的學(xué)習(xí)途徑。
中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一,抗菌藥物被廣泛應(yīng)用于人、動(dòng)物及食品等方面,這些方面都可能存在抗菌藥物的不規(guī)范應(yīng)用[12]。因此,我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部從2008起監(jiān)測動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性,并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果實(shí)時(shí)制定應(yīng)對措施。據(jù)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,目前我國批準(zhǔn)動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)使用的獸用抗菌藥分為抗生素和合成抗菌藥兩大類,用于防治動(dòng)物疾病和促生長。其中抗生素主要品種有β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類等8類,共56個(gè)品種;合成抗菌藥主要品種有磺胺類、喹諾酮類及其他合成抗菌藥共3類,共45個(gè)品種。使用量排名前幾位為四環(huán)素類(45.90%)、β-內(nèi)酰胺類(10.87%)、大環(huán)內(nèi)酯類(9.72%)和酰胺醇類(7.13%)[13]。目前我國分離的畜禽源大腸桿菌對氨芐西林、四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率接近100%,對阿莫西林-克拉維酸、環(huán)丙沙星的耐藥率超過80%,對氯霉素、慶大霉素、頭孢噻呋的耐藥率超過40%,對黏菌素的耐藥率超過20%[14]。除國家公布的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)外,也有許多文獻(xiàn)報(bào)道了地方性耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)。如2017年金福源等[15]對分離自江蘇、廣東、北京、河南、河北等17個(gè)省市地區(qū)的 130 株禽源大腸桿菌陽性菌株用8種常用抗生素進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)。結(jié)果顯示,分離菌株對阿莫西林、氨芐西林、林可霉素和氟苯尼考的耐藥率都達(dá)到了100%,對頭孢喹肟最敏感,高敏菌株比例達(dá)100%,這可能與頭孢喹肟為四代頭孢類藥物,上市時(shí)間短且價(jià)格昂貴造成普及率不高有關(guān)。2019年杜金澤[16]對分離自吉林省的115株不同的產(chǎn)ESBLs禽源大腸桿菌進(jìn)行了22種抗生素的耐藥表型分析。結(jié)果顯示,分離菌株對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢曲松完全耐藥;對呋喃妥因、美羅培南均敏感;對頭孢噻肟、氨曲南、阿莫西林、環(huán)丙沙星、恩諾沙星、四環(huán)素、氟苯尼考、復(fù)方新諾明耐藥率均在50%以上;對左氧氟沙星、慶大霉素、多西環(huán)素、林可霉素耐藥率在20%~50%之間;其中多重耐藥菌株占97.4%,最高為20耐。2017年黃琴等[17]對分離自廣州某豬場的115株大腸桿菌進(jìn)行了12種抗生素的耐藥性和敏感性測試。結(jié)果顯示,分離菌株依次對復(fù)方新諾明, 左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星呈高水平耐藥, 耐藥率>30%;對慶大霉素、頭孢他啶、氨曲南也呈現(xiàn)一定水平耐藥 (20%~30%);46.09%菌株呈現(xiàn)多重耐藥 (≥3種抗生素)。2018年連俊偉[18]對分離自江蘇某豬場的200株大腸桿菌進(jìn)行了7類15種抗菌藥的藥敏試驗(yàn)。結(jié)果顯示,分離菌株對氟苯尼考、氯霉素的耐藥率均在90%以上,對其中7種抗菌藥的耐藥率在50%以上,且集中在6~8重耐藥。盡管國家對動(dòng)物源細(xì)菌耐藥情況進(jìn)行了監(jiān)測并采取了管控措施,但由于這一問題是長期不良用藥形成的惡果,其仍舊阻礙著我國畜牧養(yǎng)殖行業(yè)的發(fā)展。因此,國家應(yīng)加大管理力度,打好解決細(xì)菌耐藥性問題的持久攻堅(jiān)戰(zhàn)。
3.1 我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的構(gòu)建與發(fā)展 抗生素耐藥在世界范圍內(nèi)不斷蔓延已經(jīng)成為不爭的事實(shí),其過度使用不但容易引起毒副作用,更導(dǎo)致了耐藥“超級細(xì)菌”的出現(xiàn),使大部分抗生素在臨床治療上失效,甚至可能陷入無藥可用的境地。因此,控制耐藥性問題迫在眉睫??刂颇退幮缘姆椒ㄖ饕w現(xiàn)在三個(gè)方面,即監(jiān)測、科學(xué)合理應(yīng)用抗菌藥和感染控制,其中監(jiān)測最為重要[19]。我國對細(xì)菌耐藥的監(jiān)測與歐美等發(fā)達(dá)國家相比起步較晚。2005年8月,衛(wèi)生部正式發(fā)文成立了全國“抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)”(Center for antibacterial surveillance)和“細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)”(China antimicrobial resistance surveillance system,CARSS)。此后“兩網(wǎng)”成為我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測的基礎(chǔ)網(wǎng)。我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)起初在2008年由6個(gè)單位的國家獸藥安全評價(jià)(耐藥性監(jiān)測)實(shí)驗(yàn)室組成[20],并負(fù)責(zé)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部每年發(fā)布的《動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測計(jì)劃》(以下簡稱《計(jì)劃》)的實(shí)施。截至2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,共有23個(gè)單位的耐藥性監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室共同承擔(dān)了我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測任務(wù)。
根據(jù)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部文件,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局負(fù)責(zé)《計(jì)劃》的組織實(shí)施工作,需要制定發(fā)布監(jiān)測計(jì)劃,分析和應(yīng)用監(jiān)測結(jié)果。中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所(以下簡稱“中監(jiān)所”)負(fù)責(zé)監(jiān)測的技術(shù)指導(dǎo)、數(shù)據(jù)庫建設(shè)與維護(hù)工作,藥敏試驗(yàn)板的設(shè)計(jì)與質(zhì)量控制、監(jiān)測結(jié)果的匯總分析。各省級畜牧獸醫(yī)行政管理部門負(fù)責(zé)協(xié)助國家相關(guān)監(jiān)測任務(wù)的完成[21]。執(zhí)行計(jì)劃的各監(jiān)測任務(wù)承擔(dān)單位要按照相關(guān)要求,從全國各地的養(yǎng)殖場(包括養(yǎng)雞場、養(yǎng)鴨場、養(yǎng)豬場、養(yǎng)羊場、奶牛場)或屠宰場采樣。采樣時(shí)應(yīng)做好養(yǎng)殖場用藥情況和飼料來源調(diào)查,并填寫《采樣記錄表》。采樣類型包括泄殖腔/肛拭子、盲腸或其內(nèi)容物、牛奶、扁桃體、病料組織等[21]。在監(jiān)測的細(xì)菌種類方面,2008 年至今,一直連續(xù)監(jiān)測的細(xì)菌有大腸桿菌、沙門菌和金黃色葡萄球菌。2009年起,建立動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)庫運(yùn)行機(jī)制,實(shí)行檢測結(jié)果以電子版和紙質(zhì)并行上報(bào)方式。2011~2013 年,增加了對彎曲桿菌(分為空腸彎曲桿菌和結(jié)腸彎曲桿菌)和腸球菌(分為屎腸球菌和糞腸球菌)的耐藥性監(jiān)測[20]。2018年起又增加了對魏氏梭菌的耐藥性監(jiān)測。此外,還開展了動(dòng)物致病菌(包括副豬嗜血桿菌、偽結(jié)核棒狀桿菌等)的耐藥性監(jiān)測工作。動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測實(shí)行定點(diǎn)監(jiān)測和隨機(jī)監(jiān)測相結(jié)合。2020年增加了2019年全國獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)養(yǎng)殖場作為定點(diǎn)監(jiān)測場,并要求繼續(xù)跟蹤監(jiān)測2018年全國獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)養(yǎng)殖場和監(jiān)測網(wǎng)中長期定點(diǎn)監(jiān)測的養(yǎng)殖場,還需隨機(jī)監(jiān)測責(zé)任區(qū)域內(nèi)的至少3個(gè)地市,每市至少3個(gè)養(yǎng)殖場或屠宰場。
對比分析13年來監(jiān)測工作的發(fā)展情況發(fā)現(xiàn):樣品抽取范圍擴(kuò)大,最初只在養(yǎng)雞場、養(yǎng)豬場、養(yǎng)牛場抽取樣品檢測,隨后增加了對屠宰場、孵化場、養(yǎng)鴨場、養(yǎng)羊場及奶牛場等地的樣本采集工作;監(jiān)測范圍逐漸擴(kuò)大,最初的監(jiān)測范圍只涉及到我國部分省份和地區(qū),目前已覆蓋全國30個(gè)省(區(qū)、市)和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán),監(jiān)測細(xì)菌種類也由3種擴(kuò)增至9種,獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)更加普遍真實(shí)的反映了我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性情況;監(jiān)測任務(wù)承擔(dān)單位由最初的6家檢測機(jī)構(gòu)擴(kuò)增至目前的23家,分工更細(xì)致,目標(biāo)更明確;監(jiān)測技術(shù)手段和細(xì)菌耐藥性鑒定方法也在不斷優(yōu)化,從而使各承擔(dān)單位能更高效、更合理、更嚴(yán)格的完成檢測任務(wù)。截至目前,我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作已經(jīng)進(jìn)行了13年時(shí)間,細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作的長期穩(wěn)定發(fā)展,為國家和相關(guān)部門掌握我國抗菌藥物使用和細(xì)菌耐藥變化形勢的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài),研究制定切合實(shí)際的管理政策和有效措施提供了科學(xué)依據(jù)。
3.2 我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)的建立 2011年由中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所牽頭首次在我國建立了動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)庫和菌種庫以及大腸桿菌、沙門菌、豬鏈球菌、葡萄球菌和空腸彎曲桿菌耐藥性檢測技術(shù)平臺(tái)。此平臺(tái)可通過對監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析,預(yù)測細(xì)菌耐藥性未來的發(fā)展趨勢,從而對臨床用藥做出指示和調(diào)整,并為我國開展細(xì)菌耐藥性監(jiān)測提供了技術(shù)支持和物質(zhì)保障。該數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)原理是根據(jù)B/S體系構(gòu)架,可以通過互聯(lián)網(wǎng)實(shí)時(shí)傳輸監(jiān)測數(shù)據(jù),并制定了系統(tǒng)的管理方式、具體全面的管理模塊、科學(xué)的操作規(guī)程及實(shí)施方式[22],并在應(yīng)用過程中不斷更新完善。動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)具備的特點(diǎn)是,只需要打開Excel電子表即可實(shí)時(shí)刷新所連接的數(shù)據(jù)源,根據(jù)界面提示,一鍵生成圖文并茂的制式細(xì)菌耐藥監(jiān)測分析報(bào)告[23]。若能實(shí)現(xiàn)醫(yī)源細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)和動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)共享,不僅可以大大提高工作效率,還將有效促進(jìn)食品安全及公共衛(wèi)生問題的解決[24]。為相關(guān)管理部門及時(shí)準(zhǔn)確掌握我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的變化趨勢,制定科學(xué)合理的相關(guān)政策提供了強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支持。
3.3 我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測相關(guān)政策 根據(jù)我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性近年來的監(jiān)測結(jié)果及變化趨勢,為了防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和廣泛傳播,促進(jìn)我國獸用抗菌藥物的科學(xué)規(guī)范合理使用,國家相關(guān)部門近年來頒布施行了許多政策(表1)。如我國早期在農(nóng)村大多為個(gè)體散養(yǎng)戶,不少農(nóng)戶經(jīng)常在自配或購買的畜禽飼料中添加一些藥物,用來防治和治療畜禽疾病。但是在實(shí)際應(yīng)用中,由于絕大多數(shù)農(nóng)民缺少必要的藥理藥性知識或添加方法不當(dāng),常常達(dá)不到理想的用藥效果,甚至產(chǎn)生反作用。于是國家出臺(tái)了《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》,規(guī)范和指導(dǎo)飼料藥物添加劑的合理使用,為基層散養(yǎng)戶提供了極大幫助。隨著我國畜牧業(yè)的蓬勃發(fā)展,為提高經(jīng)濟(jì)效益養(yǎng)殖模式不斷發(fā)生改變,政府也針對各時(shí)期養(yǎng)殖行為制定并實(shí)施符合養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展形式的政策。這些政策為進(jìn)一步增強(qiáng)獸藥生產(chǎn)、運(yùn)營、應(yīng)用環(huán)節(jié)監(jiān)管,嚴(yán)厲打擊各種違法行為,實(shí)現(xiàn)獸用抗菌藥使用量實(shí)現(xiàn)“零增長”提供了保障,并為科學(xué)研究的開展提供了強(qiáng)有力的支持。如2020年6月沈建忠院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇“中國停止粘菌素作為飼料添加劑后動(dòng)物和人源大腸桿菌粘菌素耐藥性和mcr-1基因豐度的改變:一項(xiàng)流行病學(xué)的比較研究”的文章,他們認(rèn)為,停用粘菌素作為養(yǎng)殖藥物添加劑的政策實(shí)施成效顯著,對遏制細(xì)菌耐藥性的廣泛傳播、提高畜禽養(yǎng)殖效益與保障人類健康起到了積極的作用[25]。
表1 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部針對獸用抗菌藥監(jiān)管發(fā)布的重要文件Tab 1 An important document issued by the Ministry of Agriculture and Rural Affairs on the supervision of veterinary antimicrobial drugs
動(dòng)物源細(xì)菌耐藥已然成為全人類面臨的嚴(yán)重威脅。WHO在2011年提出“遏制耐藥——今天不采取行動(dòng),明天就無藥可用”的倡議,并于2014年5月發(fā)布了《控制細(xì)菌耐藥全球行動(dòng)計(jì)劃(草案)》[26],旨在督促各國制訂抗菌藥物行動(dòng)計(jì)劃。而我國作為世界上最大的發(fā)展中國家,也在不斷的為解決細(xì)菌耐藥問題作出貢獻(xiàn)。雖然我國近年來在控制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥問題上投入了很多精力并取得了階段性的成就,但由于我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作較歐美等發(fā)達(dá)國家起步較晚,監(jiān)測工作仍存在很多不足,監(jiān)測水平也有待提高和完善。因此,為進(jìn)一步做好動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測監(jiān)管工作提出如下建議:(1) 要科學(xué)評估分析13年來動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)和趨勢,從耐藥性產(chǎn)生的根本原因著手來防控耐藥性;(2) 要加強(qiáng)耐藥性監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)的制定和標(biāo)準(zhǔn)體系的構(gòu)建,嚴(yán)格管理和監(jiān)測抗菌藥物的使用,用控制傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感動(dòng)物等積極的管理思維代替“用藥防病,用藥治病”的慣性思維;(3) 要借鑒發(fā)達(dá)國家的經(jīng)驗(yàn)和方法,完善我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)和監(jiān)測體系;(4) 要實(shí)現(xiàn)與全球耐藥性工作的有效對接,加強(qiáng)與國內(nèi)人醫(yī)和國際相關(guān)監(jiān)測機(jī)構(gòu)的交流合作;(5) 要客觀科學(xué)宣傳細(xì)菌耐藥性工作,有效利用媒體資源,通過教育和宣傳耐藥性監(jiān)測的意義和重要性,防控動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和蔓延。