靜脈補充鐵劑對心力衰竭伴鐵缺乏患者預后的影響

岳正山，湯成春

（1.天長市中醫(yī)院內一科，天長 239300；2.東南大學附屬中大醫(yī)院，南京 210009）

隨著全球發(fā)病率的增加，慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）已成為影響心血管疾病發(fā)病率和死亡率的一個主要原因［1］。盡管對心衰患者的治療取得了一定的進展，然而其居高不下的死亡率仍然造成了嚴重的社會負擔［2］。因此，更深入的了解心力衰竭和心臟重塑的病理生理機制，尋找新的治療靶點，是心衰治療發(fā)展的需要。既往研究表明心血管和非心血管合并癥均會加重心衰患者的臨床事件，為此我們推測，針對合并癥進行干預，可改善心衰患者的臨床結局，提高生活質量［3，4］。

鐵缺乏是是心衰患者的一種常見并發(fā)癥，其發(fā)病率在慢性心衰患者中可達50%［5］。心衰患者發(fā)生鐵缺乏的機制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)其可能是鐵吸收受損、胃腸損失加劇、以及網(wǎng)狀內皮體系鐵吸收利用能力降低的后果［6］。心力衰竭合并鐵缺乏可導致心功能受損、生活質量降低、死亡率增加。與傳統(tǒng)觀點不同的是，鐵缺乏對心衰患者的影響不受貧血、年齡、疾病的嚴重程度等混雜因素的影響［7］。因此，對缺鐵的治療可以作為心衰患者治療的一個靶點，這一假設已經(jīng)在近期的臨床試驗中進行了驗證，然而這些研究都來自于歐美國家，亞洲人具有不同的遺傳背景、社會背景和生活環(huán)境［8］。前述研究結果并不能直接運用于亞洲人群，對亞洲鐵缺乏慢性心衰患者進行靜脈補充鐵劑是否有益仍然存在不確定性。為此，我們擬采用隨機、雙盲、對照臨床試驗，以鐵缺乏慢性心力衰竭患者為研究對象，通過縱向和橫向比較靜脈補充鐵劑對其臨床結局的影響，探討靜脈補充鐵劑對鐵缺乏CHF患者的有效性，從而為心力衰竭的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究人群 本研究為單中心隨機雙盲平行對照臨床試驗。以就診于我院心內科的慢性心力衰竭患者為研究對象，根據(jù)以下納入和排除標準篩選研究對象，共納入100 例CHF 患者（2016 年2 月～2017 年2 月），采用計算機生成隨機數(shù)字，將研究對象隨機分配到干預組（靜脈注射鐵劑）和對照組（靜脈注射生理鹽水），每組各50 人。試驗開始前充分告知患者本研究的目的、意義及潛在的風險，簽署知情同意書。本研究所有流程均遵循赫爾辛基宣言，并獲得醫(yī)院倫理委員會審批。

納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）入組前至少診斷心衰3 個月；（3）紐約心臟病協(xié)會心功能分級（NYHA）II 或III 級；（4）左室射血分數(shù)≤45%；（5）BN P＞100 pg/mL 或NT-proBN P＞400 pg/mL；（6）血清鐵蛋白＜100 ng/mL 或血清轉鐵蛋白＜20%時，100 ng/mL ＜血清鐵蛋白＜300 ng/mL，且血紅蛋白＜15g/dl；（7）處于最佳治療狀態(tài)下最少4 周（最佳藥物治療包括血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II 受體阻斷劑和β受體阻滯劑）。排除標準：（1）給藥期間產生不良反應；（2）有鐵過載的病史；（3）參與試驗前6 周使用促紅細胞生成素治療（鐵劑治療，輸血等）；（4）參與試驗前1 周有口服鐵劑＞100mg/d的歷史（允許服用鐵劑含量≤75mg/d 的多種維生素）；（5）體重＜35kg；（6）需要輸血；（7）血紅蛋白≥15 g/dL；（8）感染；（9）肝腎功能受損；（10）維生素B12 或葉酸缺乏；（11）不受控制的高血壓；（12）腫瘤。

1.2 干預劑制備及給藥方案 鐵劑靜脈注射液為三羧基麥芽糖鐵注射液，研究對象接受10mL 或20mL 未稀釋的鐵劑注射液，相當于500mg 或1000mg 鐵。安慰劑為0.9%的生理鹽水。鐵劑補充量根據(jù)基線體重和血紅蛋白水平制定（見表1）。

表1 注射液參考用量

1.3 結局指標及隨訪 主要結局指標為6min 步行距離。次要結局指標為：第24 周NYHA 心功能分級；心衰及其他心血管相關疾病再入院率；心衰及其他心血管相關疾病導致的死亡。

隨訪共24 周，研究期間研究對象保持平時的飲食習慣和生活方式，不隨意打亂生活規(guī)律。前6 周，每周隨訪一次，其后第12、24 周各隨訪一次，追蹤對象服用干預劑的依從性，記錄患者的不良反應、生命體征、其他藥物使用情況、以及可能的終點事件。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS24.0 軟件進行統(tǒng)計分析。檢驗水準α取0.05，雙側檢驗。使用用頻數(shù)、構成比、均數(shù)、標準差進行描述性統(tǒng)計；采用卡方檢驗、Fisher’s精確檢驗對分類資料進行統(tǒng)計學分析；采用獨立樣本t檢驗對連續(xù)型資料進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 基線資料 鐵劑干預組與對照組相比，兩組在年齡、性別及各項臨床指標上無明顯差異（P＞0.05），見表2。

表2 研究對象臨床特征

2.2 隨訪情況 在院內治療及24 周隨訪期間，共有6例患者因各種原因退出研究，其中，2 例患者因嚴重胃腸道不良反應終止試驗，4 例患者隨訪期間失去聯(lián)系。隨訪終止時，共隨訪到干預組患者48 例，對照組患者46 例。

2.3 治療結局 干預前后自身比較發(fā)現(xiàn)，對照組6MWD、高敏反應C-蛋白、NT-proBNP 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；干預組6MWD、高敏反應C-蛋白、NT-proBNP 水平顯著改善（P＜0.05）。干預24 周后組間比較發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，干預組6MWD、高敏反應C-蛋白、NT-proBNP 水平顯著改善（P＜0.05）。在隨訪期間，干預組和對照組分別有3 例和4 例患者因心衰加重再入院。對照組有1 例患者發(fā)生心源性死亡，干預組無死亡發(fā)生。兩者無事件（無再住院或死亡）生存率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者24周治療后結局指標

3 討論

流行病學研究顯示，在穩(wěn)定型慢性心力衰竭患者中鐵缺乏極為常見（約30%～50%）［9］。值得注意的是，在無貧血的心衰患者中鐵缺乏現(xiàn)象仍然普遍存在（＞30%），顯示出這一現(xiàn)象的普遍性［10］。慢性心衰患者中鐵缺乏更常見于女性、晚期心衰患者、更高NYHA 功能分級、嚴重炎癥等狀態(tài)［11］。既往研究顯示，不論是否合并貧血，鐵缺乏始終是心衰患者死亡和再入院的獨立危險因素。并且與貧血但無鐵缺乏患者相比，單純鐵缺乏患者的預后反而更差［12］。

鐵缺乏有望成為未來心衰治療的靶點之一，多項采用口服或者靜脈鐵制劑的隨機對照臨床試驗證實了這一觀點。最近發(fā)表的一項納入9 篇RCT 研究的薈萃分析表明，補充鐵制劑可以改善心衰患者的6MWD（+19.05m，95% CI：10.48-27.62），提高患者的運動耐量，減少心力衰竭再住院率（OR：0.42，95% CI：0.27-0.65）［13］。本研究發(fā)現(xiàn)鐵缺乏的慢性心力衰竭患者補充鐵劑治療可以顯著改善患者短期活動耐量，這與既往研究類似。

鐵參與心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理機制目前仍在探討。一項對人體左心室標本的研究表明，與對照組相比，心衰患者的心肌鐵含量較低且心肌線粒體酶活性降低。此外，心衰合并心肌缺鐵患者與心衰但無心肌缺鐵患者相比，檸檬酸循環(huán)酶和檸檬酸合成酶活性降低（分別降低26%和15%），同時活性氧清除酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶表達降低［14］。另一項關于晚期收縮期心衰的研究表明，衰竭心臟的心肌鐵含量和轉鐵蛋白受體表達顯著降低。此外，在離體大鼠心室心肌細胞中，在體外接觸兒茶酚胺和醛固酮后，轉鐵蛋白受體表達下調，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮的激活有鐵缺乏有一定聯(lián)系［15，16］。

綜上所述，對于鐵缺乏的慢性心力衰竭患者，給與靜脈鐵劑補充治療可以顯著改善患者短期活動耐量。需要注意的是，補充鐵制劑是否可以改善患者遠期生存仍需進一步探討。