抗甲狀腺藥物聯(lián)合左旋甲狀腺素治療對Graves’病患者 促甲狀腺激素受體抗體和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響

嚴(yán) 翀，張令暉

（湖北省第三人民醫(yī)院（湖北省中山醫(yī)院），武漢 430033）

Graves’是一種自身免疫性內(nèi)分泌疾病，是一種具雌雄同體優(yōu)勢的器官特異性疾?。?］。隨著諸如X 射線計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）和磁共振成像的成像方式的發(fā)展，已經(jīng)通過CT 或磁共振成像檢查了許多病例，應(yīng)用在Graves’的抗甲狀腺藥物治療后甲狀腺增生［2，3］。甲狀腺腫大伴彌漫性甲狀腺腫是Graves’的最常見結(jié)果，約占50-60%的病例［4］。促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）是Graves’中最有特色的自身抗體，該抗體過度刺激甲狀腺細(xì)胞導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)［5-7］。本研究旨在探究抗甲狀腺藥物聯(lián)合L-T4 治療對Graves’病患者促甲狀腺激素受體抗體和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年3 月～2018 年10 月，我院收治Graves’病的18～72 歲患者158 例。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合中國甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受抗甲狀腺藥物或手術(shù)治療的患者；接受皮質(zhì)類固醇的患者；患有自身免疫性疾病，并存妊娠或并存腫瘤的患者；患有嚴(yán)重心臟病或肝腎功能不佳的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療 年齡為20～70 歲的男性（n = 71）和年齡18～72 歲的女性（n=87）參與本研究。其中76 名僅接受抗甲狀腺藥物甲硫咪唑治療（藥物治療組）。另外82 名接受抗甲狀腺藥物甲硫咪唑和L-T4 治療（藥物+L-T4治療組）。

1.2.2 圖像分析 通過工作站自動計(jì)算每個甲狀腺和甲狀腺的橫截面積，并記錄下來。隨后將這些切片面積的總和乘以甲狀腺9 毫米和甲狀腺5 毫米，獲得甲狀腺體積（cm3）。

1.2.3 血清甲狀腺素，三碘甲狀腺素，甲狀腺刺激激素和TRAb 水平的測量 血清LT4、LT3 和TSH 水平通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑盒進(jìn)行測量；放射性受體測定試劑盒測定TRAb 水平。

1.2.4 蛋白質(zhì)印跡分析 電泳后，將轉(zhuǎn)移至PVDF 膜的蛋白質(zhì)與一抗在4°C 過夜后，用TBST（0.3%Tween-20）洗滌膜，室溫下與二抗一起溫育。3h 隨后將底物擴(kuò)散到膜上以產(chǎn)生信號，測算分光光密度值。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較用χ2分析；P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組年齡、性別、BMI、吸煙和酗酒指標(biāo)無差異性統(tǒng)計(jì)（P＞0.05）（表1）。

表1 患者一般資料

2.2 甲狀腺體積 治療后兩組甲狀腺體積降低，藥物+L-T4 治療組較藥物治療組甲狀腺體積?。≒＜0.05）（表2）。

表2 甲狀腺體積

2.3 FT3、FT4 和TSH 治療后兩組FT3、FT4、TRAb和TPOAb 含量均降低，TSH 含量升高，藥物+L-T4 治療組較藥物治療組FT3、FT4、TRAb 和TPOAb 含量低，TSH 含量高（P＜0.05）（表3）。

表3 FT3、FT4和TSH水平

2.4 TRAb 和TPOAb 蛋白 治療后兩組TRAb 和TPOAb 蛋白均降低（P＜0.05），與藥物治療組相比，藥物+L-T4 治療組TRAb 和TPOAb 蛋白更低（P＜0.05）（圖1，表4）。

圖1 TRAb和TPOAb B結(jié)果

表4 FT3、FT4和TSH水平

2.5 治療療效 藥物+L-T4 治療組顯效百分比較藥物治療組高，有效和無效百分比較藥物治療組低（P＜0.05）（表5）。

表5 治療療效

2.6 復(fù)發(fā)率 隨訪6 個月和12 個月藥物+L-T4 治療組較藥物治療組復(fù)發(fā)率低（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組藥物復(fù)發(fā)率

3 討論

甲狀腺增生由兩種亞型組成，即真正的增生和淋巴樣增生。真正的甲狀腺增生定義為甲狀腺增大（由體重和體積定義），在給定的患者年齡內(nèi)，甲狀腺增大仍正常組織，超過正常上限。從最近的壓力中恢復(fù)過來的患者中觀察到真正的增生，包括腫瘤化療，皮質(zhì)類固醇療法，放射線或熱灼傷［8］。淋巴樣增生是指更多的淋巴濾泡和生發(fā)中心的存在，可能與或不與甲狀腺的腫大有關(guān)［9］。在許多免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病中觀察到了甲狀腺的淋巴樣增生，包括重癥肌無力，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和Graves’?。?0］。

在32%的甲狀腺毒癥病例中發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣淋巴濾泡形成，淋巴樣增生［11，12］。本研究顯示，治療后兩組TRAb 和TPOAb 蛋白均降低，與藥物治療組相比，藥物+L-T4 治療組TRAb 和TPOAb 蛋白更低。筆者分析，Graves’病患者的甲狀腺增生更可能是Graves’病的結(jié)果而不是原因，因?yàn)榧谞钕偾谐g(shù)不像重癥肌無力那樣改善甲狀腺功能亢進(jìn)。甲狀腺增生似乎是由甲狀腺功能亢進(jìn)引起的。在正常甲狀腺狀態(tài)下，甲狀腺的大小和密度降低，TRAb 水平隨之降低。聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增，Northern 和Western 印跡分析以及免疫組織化學(xué)也清楚地表明了非腫瘤性人甲狀腺組織中TSH 受體的存在。在I-131 治療后，已知自身免疫經(jīng)常在I-131 治療后短暫惡化。LT3 下降率與甲狀腺體積減少率相關(guān)。甲狀腺上皮細(xì)胞中功能性核LT3 受體的表達(dá)，并間接刺激甲狀腺細(xì)胞分化。此外，在動物體內(nèi)施用LT3 會誘發(fā)甲狀腺增生。因此，LT3 水平可能會嚴(yán)重影響甲狀腺增生和對合。治療Graves’病后甲狀腺大小降低，血清TRAb 水平隨之降低。FT3，F(xiàn)T4 和TSH 已通過實(shí)驗(yàn)室測試用于評估甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退或甲狀腺功能正常。TRAb 以靶向甲狀腺刺激激素受體（TSHR）的血清中的甲狀腺刺激抗體（TSAb）或甲狀腺阻斷抗體（TBAb）的形式存在。TSAb 可與TSHR 結(jié)合在甲狀腺濾泡細(xì)胞上釋放甲狀腺激素甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺素（T3）。相反，TBAb 可抑制甲狀腺激素的釋放，測量TRAb 的當(dāng)前可用方法之一是使用TSH 進(jìn)行放射受體測定，以用于臨床。

綜上所述，抗甲狀腺藥物聯(lián)合L-T4 治療降低Graves’病患者TRAb 和TPOAb 的含量，增加甲狀腺功能，降低患者復(fù)發(fā)率。監(jiān)測TRAb 和TPOAb 的水平可能有助于評估抗甲狀腺藥物聯(lián)合L-T4 治療Graves’病后的預(yù)后。