合并2 型糖尿病的急性冠脈綜合征患者他汀類藥物的選擇

高曉曉，黃 歡，王 群

（南京醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院（南京市浦口醫(yī)院）內分泌科，南京 210031）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）包括STEMI、NSTEMI 及UA 的一類臨床急癥，其發(fā)病基礎是冠脈粥樣斑塊破裂引起血栓形成導致的相應心肌組織急性持續(xù)性缺血缺氧乃至梗死［1］。臨床上，他汀類藥物因具備調節(jié)血脂、抗動脈粥樣斑塊及穩(wěn)定動脈粥樣斑塊的作用成為ACS 治療中不可或缺的藥物，其中瑞舒伐他汀及阿托伐他汀較其他類他汀降脂效果顯著，臨床醫(yī)師主要根據(jù)降脂效果、病人耐受情況等選擇合適他汀類藥物［2-3］。研究指出對于合并T2DM 的血脂異?；颊?，應用瑞舒伐他汀的療效及安全性高于阿托伐他汀［4］。但目前尚缺乏評價合并T2DM 的ACS 患者他汀類藥物治療時臨床療效及安全性的研究，為進一步探討更適合于此類患者的他汀類藥物，本研究納入2014 年1 月～2016 年3 月就診于我院的合并T2DM 的ACS 患者90 例進行臨床療效及不良反應等方面的研究，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性招募2014 年1 月～2016 年3月就診于我院以ACS 為主要診斷且合并T2DM 的患者104 名。其中男性61 例，女性43 例，年齡介于45～82歲（64.38±11.19）歲。ACS 的診斷標準參照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［1］，糖尿病診斷標準參照《中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》［5］。隨機分為兩組，每組各52 例，其中實驗組患者給予瑞舒伐他汀10mg，每晚一次，歸為A 組；對照組患者給予阿托伐他汀20mg，每晚一次，歸為B 組。其中實驗組患者急性ST 段抬高型心肌梗死4 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死7 例，不穩(wěn)定性心絞痛患者41 例，對照組患者急性ST 段抬高型心肌梗死3 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死5 例，不穩(wěn)定性心絞痛患者44 例，兩組患者疾病構成比無明顯差異，具有可比性。排除標準：（1）合并嚴重肝腎疾病患者；（2）已知他汀類藥物過敏及既往他汀類藥物存在不耐受情況；（3）合并惡性腫瘤者；（4）既往發(fā)生過心肌梗死者；（5）不能遵醫(yī)囑規(guī)范服用藥物者。所有患者均給予雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林100mg，氯吡格雷75mg 等）、控制心室率（倍他樂克緩釋片等）、擴張冠狀動脈（硝酸酯類藥物）、降血糖等治療，治療藥物根據(jù)病情實時調整，合并高血壓等慢性疾病者予相應藥物治療。

所有患者診治過程獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，并獲得充分知情同意。

1.2 臨床資料收集 收集所有受試者臨床基本資料（具體臨床診斷、年齡、性別、高血壓病史）；兩組患者服藥前抽取血用于實驗室指標的檢測（包括血脂（低密度膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG））、空腹血糖及糖化血紅蛋白A1c 水平）；所有受試者總服藥周期為6 周，服藥周期結束后檢測受試者血脂水平（包括LDL-C、TG 及TC）。

1.3 血脂LDL-C 達標率 參照《2016 年歐洲血脂異常管理指南》，具體如下：（1）心血管極高?；颊週DL-C 的治療目標值為＜1.8mmol/L（70mg/dl）；（2）基礎LDL-C 為1.8-3.5mmol/L（70-135mg/dl）的患者，其治療目標為LDL-C 降低≥50%（I，B）；（2）心血管高?；颊週DL-C的治療目標值為＜2.6mmol/L（100mg/dL），基礎LDL-C 為2.6-5.2mmol/L（100-200mg/dL）的患者，其治療目標為LDL-C 降低≥50%（I，B）；（3）低或中等風險患者的治療目標值為LDL-C＜3mmol/L（115mg/dL）（IIa，C）［6］。

1.4 不良反應與MACE 收集服藥6 周內兩組患者發(fā)生不良反應的情況（肝損傷、腎損傷、肌肉損傷、過敏反應），存在嚴重不良反應的患者及時停藥。所有患者治療結束后隨訪6 個月，記錄隨訪過程中主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）情況，包括非致死性再梗死、新發(fā)心力衰竭、惡性心律失常、非計劃內的靶血管再灌注治療（包括經皮冠狀動脈支架植入術（PCI）及冠狀動脈旁路移植術（CABG））并記錄患者無事件生存時間。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。符合正態(tài)分布的連續(xù)計量資料以mean±SD 表示，兩組間采用t 檢驗比較差異是否具有統(tǒng)計學意義；計數(shù)資料以百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料 兩組患者在臨床資料（年齡、性別、吸煙史、高血壓病史及血糖和糖化血紅蛋白A1c）等方面均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床資料

2.2 兩組患者血脂水平 由表2 可見，同一組患者治療前后血脂水平對比，我們發(fā)現(xiàn)：1）實驗組TC 及LDL 水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05），但TG 水平下降不明顯（P＞0.05）；2）對照組TC（P=0.039）、LDL（P=0.000）及TG（P=0.008）水平均有明顯下降（P＜0.01）；兩組患者治療后血脂水平對比，我們發(fā)現(xiàn)實驗組患者治療后TC 及LDL 水平較對照組顯著降低（P＜0.05），但兩組患者在TG（P=0.081）水平上無顯著差異。

表2 兩組患者血脂水平（mmol/L）

2.3 兩組患者不良反應情況 治療過程中，無患者發(fā)生嚴重不良反應。共有6 人發(fā)生程度較輕不良反應，其中實驗組有2 人，對照組4 人，由表3 可見，兩組患者各不良事件及總不良反應事件發(fā)生率無顯著差異。

2.4 Kaplan-Meier 生存分析比較兩組無MACE 事件 生存率 6 個月的隨訪過程中，實驗組患者發(fā)生MACE事件人數(shù)顯著高于對照組（7 和16，P＜0.05）。通過Kaplan-Meier 生存分析發(fā)現(xiàn)實驗組患者無MACE 事件生存率顯著高于對照組患者（P＜0.05），詳見圖1。

表3 藥物不良反應情況（例/%）

圖1 Kaplan-Meier生存分析比較兩組無MACE事件生存率

3 討論

既往研究指出，糖尿病是冠心病的等危癥，高血糖損傷血管內皮細胞，同時使得血小板活性增強，使血液呈高凝狀態(tài)，進而致使微循環(huán)淤滯，促使冠狀動脈粥樣硬化形成及心肌組織缺血缺氧事件發(fā)生，同時擾亂脂質代謝，上調TC 及LDL 的水平參與冠心病的發(fā)生發(fā)展，故合并糖尿病的冠心病患者的降脂治療更為臨床醫(yī)師重視［7］。已有的研究指出，對于合并糖尿病的高脂血癥患者瑞舒伐他汀較阿托伐他汀降低LDL-C 效果更加明顯，達標率更高［4］。但目前關于合并T2DM 的ACS 患者的降脂藥物選擇研究較少，為進一步研究適合此類患者的降脂藥物，我們開展本項研究。通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均顯著降低合并T2DM 的高齡ACS 患者LDL-C 水平。同一組患者治療前后血脂水平對比，我們發(fā)現(xiàn)：與治療前相比，實驗組及對照組患者治療后TC 及LDL-C 水平顯著下降；實驗組患者TC 及LDL-C 下降幅度顯著高于對照組，且LDL-C 達標率顯著升高；此外，兩組患者各不良事件發(fā)生率及總不良事件發(fā)生率無明顯差異；更重要的是，實驗組患者MACE 發(fā)生率顯著低于對照組，應用Kaplan-Meier 生存分析發(fā)現(xiàn)實驗組患者無MACE 生存率明顯較高；以上差異均具備統(tǒng)計學意義。

本研究表明，瑞舒伐他汀降低LDL-C 的效果優(yōu)于阿托伐他汀，且LDL-C 達標率更高，這與既往研究結果一致［3］。這可能是由于瑞舒伐他汀親水性比其他他汀類強，已被肝臟吸收，抑制羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG CoA）還原酶的作用更強同時上調LDL 受體發(fā)揮降脂作用；此外，其終末半衰期較阿托伐他汀長，且較少經細胞色素P450 酶系統(tǒng)代謝與其他藥物相互作用少，發(fā)揮強效降脂作用的同時具備較高的安全性［4］。

研究表明，這兩類他汀類藥物不會增加腎功能衰竭和血肌酐升高的風險，且與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀不增加肝損傷的風險［8-9］。治療過程中，共有6 人發(fā)生程度較輕不良反應，其中實驗組有2 人，對照組4人，比較發(fā)現(xiàn)各不良事件及總不良事件發(fā)生率在兩組患者中無顯著差異，與上述研究結論一致?？赡苁怯捎谖覀兗{入樣本量少，研究不良反應事件事件較短，且為單中心研究等因素有關，同時，這也是本研究的主要缺點，大規(guī)模、長程及多中心的研究尚有待進一步開展。

更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀顯著改善合并T2DM 的ACS 患者的短期預后，Kaplan-Meier 生存分析發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀較阿托伐他汀顯著提高患者的無MACE 生存率，這可能是與瑞舒伐他汀降低斑塊中的脂質沉積，從而延緩斑塊形成或加以逆轉、穩(wěn)定斑塊作用有關，減少斑塊破裂形成血栓可能；同時瑞舒伐他汀通過抗氧化作用、抑制血管平滑肌細胞增生、抑制 炎性因子表達、抗血小板聚集等作用改善血管內皮舒張功能，進一步降心血管不良事件的發(fā)生［10］。

綜上，合并T2DM 的ACS 患者應用瑞舒伐他汀降脂效果更佳，顯著改善此類患者的近期臨床預后。