腎功能不全對急性缺血性卒中患者發(fā)病4.5 小時內靜脈溶栓 治療效果的影響

朱 凱，曾光豪，曹 華

（同濟大學附屬第十人民醫(yī)院急診醫(yī)學科，上海 200072）

重組組織型纖溶酶原激活劑（Recombinant tissuetype plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓（Intravenou s thrombolysis，IVT）是目前治療急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）唯一有效的方法［1］。大約三分之一的AIS 患者合并腎功能不全（Renal dysfunction，RD），定義為腎小球濾過率（eGFR）低于60 mL/min/1.73m2。由于血小板功能不全和凝血功能異常，RD 患者有較高的自發(fā)性腦出血風險［2］。因此，是否對伴有RD 的AIS患者進行IVT 仍有爭議，因為與RD 相關的癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH）風險增加可能會減弱甚至超過IVT 的益處［3］。以前的隨機對照試驗和西方主要指南均未將RD 作為IVT 的禁忌癥［4］。然而，日本指南指出，對于患有“嚴重腎功能紊亂”的卒中患者，IVT 應謹慎使用［5］。此外，一項觀察性研究表明，與沒有接受IVT 治療的AIS 患者相比，接受IVT 治療的AIS 患者RD 的不良預后風險增加了約50%［6-7］。因此，闡明RD 是否會影響AIS 患者IVT 的有效性很重要。本研究旨在探討RD 對卒中患者發(fā)病后4.5 小時內IVT 治療的預后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對本院急診科2017 年5 月～2020 年3 月連續(xù)接受靜脈rt-PA 治療的AIS 患者進行回顧性分析。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）根據(jù)臨床表現(xiàn)和體征結合頭顱計算機斷層掃描和/或磁共振成像診斷AIS，并在癥狀出現(xiàn)后4.5 小時內按照指南［8］接受靜脈注射rt-PA（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）；（3）提供了詳細的病史和用藥史。排除標準如下：（1）24 小時內接受橋接治療或手術/分流減壓的患者；（2）入院時eGFR數(shù)據(jù)缺失、治療前嚴重殘疾（定義為病前改良Rankin 量表［mRS］評分≥3）或3 個月時mRS 評分數(shù)據(jù)缺失的患者。

1.2 臨床資料收集 收集所有患者的以下變量：年齡、性別、使用NIH 卒中量表（NIHSS）評估的初始卒中嚴重程度、卒中癥狀發(fā)作至治療時間、先前使用抗血栓藥物的治療以及卒中險因素包括高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史以及吸煙。采用改良Rankin 量表（mRS）通過臨床隨訪或電話評估3 個月時的功能結果。所有患者在治療前和治療后24～36 小時進行腦部CT 掃描。根據(jù)簡化的慢性腎臟病流行病學協(xié)作方程計算eGFR：eGFR（mL/min/m2）=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993）年齡（適用于女性且SCr ≤0.7mg/dL）；eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年齡（適用于女性且SCr＞.7mg/dL）；eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年齡（適用于男性且SCr ≤0.9 mg/dL）；eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年齡（如果男性且SCr＞0.9 mg/dL）。計算得到的eGFR 小于60 mL/min/1.73m2視為具有臨床意義的RD［9］。

1.3 結局指標 主要轉歸是3 個月時出現(xiàn)不良轉歸（mRS 評分為3～6 分）或死亡。次要轉歸接受IVT 治療患者出現(xiàn)SICH，所有患者在IVT 后24 至36 小時內都接受了計算機斷層掃描或磁共振成像。SICH 是根據(jù)美國國家神經疾病和卒中研究所rt-PA 試驗中使用的標準定義的：最初36 小時內新腦出血的計算機斷層掃描或磁共振成像證據(jù)，與基線NIHSS 評分相比增加了1分以上。

1.4 統(tǒng)計分析 連續(xù)變量被描述為平均值±標準差或具有四分位間距的中位數(shù)（IQR）。使用學生的t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗分析組間差異。分類變量被描述為頻率和百分比，并使用皮爾遜卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。多因素logistic 回歸分析用于評估IVT 和RD 的影響以及它們之間的相互作用對主要結局的影響。數(shù)據(jù)分析軟件采用SPSS 21.0，雙尾P 值＜0.05具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中合并和不合并RD 患者的基線特征 在癥狀出現(xiàn)后4.5 小時內入院的477 名連續(xù)卒中患者中，93 名患者有資格進行后續(xù)分析，其中36 名（39%）患者有RD。年齡65±11 歲，男性63 例（68%），發(fā)病時間中位數(shù)（IQR）為75（40～130）分鐘，eGFR 中位數(shù)（IQR）為66（52～83 mL/min/1.73m2）。有或無RD 患者的基線特征和結果如表1 所示。與非RD 組相比，RD 患者年齡顯著增大（P＜0.05），高血壓、心房顫動、既往卒中和抗血栓治療人數(shù)較高（P＜0.05），發(fā)病至到院時間縮短（P＜0.05），以及NIHSS 評分更高（P＜0.05）。

表1 腦卒中合并和不合并RD患者的基線特征

2.2 腦卒中合并和不合并RD 患者的結局比較 在3個月的隨訪中，RD 組患者的mRS 評分高于非RD 組患者［中位數(shù)（IQR）；5（2-5）vs. 2.5（1-5），P＜ 0.05］。3個月時，RD 組患者的不良轉歸（75%，27/36）和死亡率（28%，10/36）明顯高于非RD 組（分別為49%（28/57）和16%（9/57））（P＜0.05）。同樣，RD 組預后良好率（mRS為0-1）（19%，7/36）顯著低于非RD 組（44%，25/57）（P＜0.05）。RD 組和非RD 組間SICH 發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義（3% vs. 7%，P=0.323）。

2.3 結局指標的相關因素分析 在單變量分析中，eGFR 每降低10 mL/min/1.73 m2，不良轉歸（OR=1.19，95%CI=1.09-1.30）和死亡（OR=1.18，95%CI=1.06-1.32）的風險顯著增加（表2）。在多變量分析中，將所有單變量分析中P＜0.1 的變量調整到模型中。調整后，RD（eGFR＜60 mL/min/1.73 m2）仍與不良轉歸相關（OR=2.15，95%CI=1.01-4.56，P=0.045），但與死亡率之間不相關（OR=0.625，95%CI=0.34-1.14，P=0.215）（表3）。

表2 患者臨床特征的單因素分析。

表3 主要結局的多變量分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在接受靜脈注射rt-PA 的患者中，RD與3 個月隨訪的不良轉歸獨立相關。以前關于RD 與不良轉歸風險之間關系的報道相互矛盾［4-7］。這可以解釋為這些研究使用了不同的腎損害分類、不同的不良結局評分定義、不同的隨訪評估時間段、不同的研究對象基線特征以及不同的腎功能評估方法。隨著eGFR的逐漸下降，死亡和殘疾的風險增加。最近，Hao 對7796 名卒中患者進行的meta 分析表明，RD 會增加接受溶栓治療的患者預后不良的風險［10］。此外，Bhat 在一項大規(guī)模的基于人群的研究中評估了1120295 名成年人，結果顯示，eGFR＜60 ml/min/m2的受試者發(fā)生心血管事件的風險和死亡率急劇上升［11］。

決定卒中后結果與腎損害影響之間聯(lián)系的機制尚不清楚。體外研究表明，患有嚴重腎臟疾病的患者會產生纖維蛋白凝塊，這些凝塊更緊密，更不易滲透以及被纖維蛋白溶解［12］。在這項研究中，RD 與SICH 的風險增加無關。類似的結果在大多數(shù)相關研究中都有報道［13］。在Huhtakangas 等對11 個歐洲卒中中心4780 名接受IVT 治療的患者進行的評估顯示，eGFR 低的患者的SICH 發(fā)生率較高；但在多變量logistic 分析中，SICH發(fā)生率并不顯著［13］。根據(jù)本研究的結果，結合其他研究，RD 患者IVT 后預后不良率較高可能與SICH 的發(fā)生無關。RD 與常見的血管危險因素有關，包括衰老、高血壓、糖尿病、血脂異常和吸煙。此外，發(fā)病率和死亡率通常可歸因于其他原因，如心臟病和感染易感性［14］。

雖然這項研究在設計上是回顧性，無法證明因果關系；但是結果表明RD 是接受靜脈注射rt-PA 患者長期預后不良的獨立危險因素，因此在將來的研究中可能被認為是一個重要的危險因素，甚至用于制定相關的指導方針。臨床醫(yī)生必須在急性卒中情況下迅速行動，以實現(xiàn)有效和早期再通。因此，基于eGFR 評估腎功能是一種快速實用的IVT 候選患者檢測方法。對急性腦卒中患者而言，調查蛋白尿是一項有效但耗時的檢查，可在IVT 后數(shù)小時或數(shù)天內考慮。在進一步的研究中，應分析eGFR 引起的蛋白尿。

總之，在接受IVT 的急性卒中患者中，RD 與3 個月時卒中不良結局風險增加相關。