EGFR-TKI 靶向聯(lián)合放療、化療治療Ⅳ期EGFR 突變型 非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

郝 娟，周光華 ，陳憶玲

（湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二一醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410003）

在我國(guó)乃至全球范圍，肺癌（Lung Neoplasms）的發(fā)病率和死亡率均居前列，它是全球所有癌癥相關(guān)死亡最常見的腫瘤之一［1］。以2018 年為例，我國(guó)新增肺癌患者77.4 萬例，死亡69.1 萬例，分別占我國(guó)全部癌癥發(fā)病與死亡的18.1%和24.1%［2］。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最主要的病理類型，占所有肺癌病例的80%以上［3］。外科手術(shù)是早期NSCLC 治療中最重要的治療方式，但在早期診療過程中發(fā)現(xiàn)肺癌患者缺乏典型臨床癥狀，約三分之一的病患在確診時(shí)已處于Ⅳ期，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)在腫瘤學(xué)中的研究與應(yīng)用，靶向藥物逐漸成為了精準(zhǔn)腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一，它的出現(xiàn)給晚期NSCLC 患者帶來了福音，越來越多的靶向藥物進(jìn)入臨床，但在治療過程中發(fā)現(xiàn)，耐藥問題仍不可避免。目前有少許研究提出靶向聯(lián)合傳統(tǒng)治療方式可提高NSCLC 患者療效，但其安全性及有效性尚不明確，且不同聯(lián)合治療方式的療效是否存在差異的相關(guān)研究甚少。因此，本實(shí)驗(yàn)觀察了EGFR-TKI靶向聯(lián)合放、化療對(duì)Ⅳ期EGFR 突變型NSCLC 患者的臨床效果及不良反應(yīng)，旨在為臨床治療方案選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料及入排標(biāo)準(zhǔn) 選取2017 年01 月～2020年06 月期間湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科收治住院的Ⅳ期EGFR 突變型NSCLC 患者105 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①≥18 周歲；②體力狀況（PS）≤2 分；③經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC；④按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）頒布的第8 版肺癌TNM 分期確定為IV 期；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)長(zhǎng)≥3 個(gè)月；⑥EGFR 突變（+）；⑦至少存在一個(gè)可分析的腫瘤病灶；⑧無放療、化療、靶向治療禁忌癥，依從性好；⑨均無肺部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器功能不全、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、合并其他部位惡性腫瘤以及嚴(yán)重感染者；②本次藥物過敏者；③近期使用過對(duì)本實(shí)驗(yàn)治療方案有干擾的藥物；④拒絕接受隨訪或隨訪資料缺失者；⑤非自愿簽署或者未悉知患者知情同意書者。最終符合本實(shí)驗(yàn)要求者共105 例，其中男性患者42 例，女性患者63 例，年齡范圍為32～72 歲，中位年齡57 歲。三組患者的年齡、性別、病理類型，臨床分型、吸煙史、PS 評(píng)分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表1。

1.2 方法 按治療方式將105 例Ⅳ期EGFR 突變型NSCLC 患者分為三組，其中36 例接受EGFR-TKI 靶向單藥治療（單一治療組）、37 例接受EGFR-TKI 靶向聯(lián)合三維適型放療（聯(lián)合放療組）、32 例接受EGFR-TKI 靶向聯(lián)合含鉑類的雙藥化療（聯(lián)合化療組）。放射治療方案：行三維適型放射治療，塑模固定后在CT 機(jī)下行模擬定位，予以直線加速器6MV-X 線照射，其中肺原發(fā)灶及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶：總劑量為60～66Gy，2Gy/次，5 次/周；腦轉(zhuǎn)移灶：行全腦放療，總劑量為36～40Gy，2Gy/次，5 次/周；骨轉(zhuǎn)移灶：總劑量為30Gy，3Gy/次，5 次/周；且限制劑量：肺平均劑量≤20 Gy，雙肺V20 ≤30%，雙肺V5 ≤65%，脊髓≤45Gy?；瘜W(xué)治療方案：予以靜脈滴注培美曲塞二鈉500mg/m2d1 或紫杉醇135～175mg/m2d1，順鉑25mg/m2d1～3。每個(gè)化療周期為21 天。根據(jù)患者恢復(fù)及耐受程度予4～6 個(gè)治療周期。靶向藥物治療方案：口服吉非替尼片（易瑞沙，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180014，阿斯利康制藥有限公司）250mg/天，一天一次；或鹽酸厄洛替尼片（特羅凱，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030，上海羅氏制藥有限公司）150mg/天，一天一次?；颊呓K止服藥時(shí)間為不能耐受或病情進(jìn)展，后續(xù)口服至隨訪時(shí)間結(jié)束。

表1 三組患者一般及臨床特征比較 例（%）

1.3 療效評(píng)價(jià) 三組患者接受治療前，行頭部MRI、胸、腹部CT（包括腎上腺）、骨X 線或MRI，或者全身PET-CT 等檢查確定目標(biāo)腫瘤的大小及相應(yīng)部位的轉(zhuǎn)移情況，并對(duì)比治療12 周后的影像學(xué)資料及相關(guān)檢查。①近期療效：遵循實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），將其分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。CR：表示所有可見病灶消失，所有淋巴結(jié)減少至10mm 以內(nèi)，并至少維持4 周；PR：表示所有目標(biāo)瘤灶最大直徑之和較基線水平減少30%以上，并至少維持4 周；PD：表示所有目標(biāo)瘤灶最大直徑之和較最小時(shí)增加20%以上，同時(shí)最長(zhǎng)徑增加的絕對(duì)值至少5mm，或出現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)新病灶；SD 表示介于PR 和PD 之間的情況。近期總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)：遵循美國(guó)國(guó)立癌癥中心不良事件常用術(shù)語評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）及美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析包括骨髓抑制、肝功能損傷、腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐、急性放射性肺炎及急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等不良事件的發(fā)生率及等級(jí)。③遠(yuǎn)期療效：用腫瘤無進(jìn)展生存期（PFS）以及1 年生存率計(jì)算，從入組開始直至隨訪結(jié)束。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查、微信或電話訪問等方式，在治療結(jié)束后的1 年內(nèi)每隔3 個(gè)月隨訪一次，之后每半年隨訪一次。終止隨訪時(shí)間為2020 年10 月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)。三組患者治療前一般資料、不良反應(yīng)發(fā)生率及一年生存率的差異采用卡方檢驗(yàn)比較，近期療效的差異采用秩和檢驗(yàn)分析，采用Kaplan-Meier 法繪制PFS 生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)分析三組患者的預(yù)后。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組患者近期療效比較 表2 顯示，單一治療組ORR 為17%，聯(lián)合放療組為41%，聯(lián)合化療組為63%。聯(lián)合放療組、聯(lián)合化療組與單一治療組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合化療組與聯(lián)合放療組比較無明顯差異（P＞0.05）。

表2 三組近期療效比較 例（%）

2.2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療過程中三組均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，但未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。單一治療組有1 例（3%）患者發(fā)生Ⅲ級(jí)肝功能損傷及1 例患者（3%）發(fā)生Ⅲ級(jí)骨髓抑制。聯(lián)合放療組有1 例（3%）患者發(fā)生Ⅲ級(jí)皮疹，5 例患者（13.5%）發(fā)生Ⅰ-Ⅱ級(jí)放射性肺炎，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合化療組有1 例（3%）患者發(fā)生Ⅳ級(jí)骨髓抑制。三組惡心、嘔吐反應(yīng)的發(fā)生差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3），聯(lián)合化療組較單一治療組惡心、嘔吐發(fā)生率高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合放療組的惡心、嘔吐發(fā)生率也較單一治療組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩聯(lián)合治療組間除急性放射性肺炎外的其他不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 三組患者1 年生存率比較 單一治療組1 年生存率為72%，聯(lián)合放療組和聯(lián)合化療組的1 年生存率明顯高于單一治療組（P＜0.05）。聯(lián)合放療組和聯(lián)合化療組1 年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

表4 三組患者1年生存率比較

2.4 三組PFS 生存曲線比較 單一治療組患者中位PFS（P25，P75）為6（9，4）個(gè)月，聯(lián)合放療組中位PFS（P25，P75）為8（11，6）個(gè)月，聯(lián)合化療組中位PFS（P25，P75）為10（15，7）個(gè)月，聯(lián)合化療組與單一治療組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與聯(lián)合放療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見圖1。

圖1 三組PFS生存曲線

3 討論

如何提高晚期NSCLC 的生存效益是當(dāng)今的難題。傳統(tǒng)的含鉑類雙藥化學(xué)療法在治療NSCLC 患者療效達(dá)到平臺(tái)期后，增加化療療程或提升化療藥物劑量并不能顯著提高臨床治療效果，不良反應(yīng)更具凸顯，患者生活質(zhì)量下降，而長(zhǎng)療程、大劑量的放射治療也可增加放射性損傷等風(fēng)險(xiǎn)［4］。相對(duì)傳統(tǒng)放、化療，靶向治療藥物可以更加精確地作用于腫瘤細(xì)胞的致癌位點(diǎn)，讓腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性死亡，從而減少了對(duì)周圍正常組織細(xì)胞的損傷，提高了殺滅腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確性［5］。

EGFR-TKI 靶向治療是不能接受手術(shù)治療并存在EGFR 基因敏感突變的晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。EGFR 屬于質(zhì)膜受體酪氨酸激酶的ErbB 家族，它可以使下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT 信號(hào)通路激活，從而起到調(diào)控癌細(xì)胞增殖和凋亡的作用，腫瘤細(xì)胞中EGFR 的活化可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和抑制細(xì)胞凋亡［6］。它在包括NSCLC 在內(nèi)的許多實(shí)體瘤中均過度表達(dá)，其中約80%的肺鱗狀細(xì)胞癌以及大約50%的肺腺癌和大細(xì)胞癌均表達(dá)高水平的EGFR［7］。小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是具有高效性的EGFR 靶向藥物，目前廣泛應(yīng)用于臨床，在多種腫瘤治療過程中均有使用，它之所以能對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和血管新生等多個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，主要與它可以特異性阻斷EGFR 對(duì)下游重要靶基因和蛋白產(chǎn)物的磷酸化密切相關(guān)［8］。

但是，現(xiàn)代精準(zhǔn)腫瘤學(xué)所面臨的難題之一就是大部分EGFR 突變的NSCLC 患者易對(duì)EGFR-TKI 類靶向藥物產(chǎn)生獲得性耐藥。近年來，為了更好提高靶向藥物對(duì)晚期NSCLC 患者的療效，有學(xué)者提出EGFRTKI 靶向聯(lián)合治療方案。其中，Zhuang 等［9］采用厄洛替尼聯(lián)合WBRT 治療晚期NSCLC 腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示聯(lián)合組具有可耐受的毒性，并延長(zhǎng)了患者的LPFS，PFS 和OS。Zheng 等［10］對(duì)多個(gè)研究進(jìn)行Mate 分析，結(jié)果證實(shí)EGFR-TKI 聯(lián)合放療相對(duì)單獨(dú)放療更有效且安全性更高，顯著改善患者預(yù)后。Tony 等［11］用厄洛替尼聯(lián)合GC方案治療NSCLC，結(jié)果顯示GC-厄洛替尼的PFS 明顯長(zhǎng)于使用GC-安慰劑的PFS（中位數(shù)為29.4v23.4 周），且耐受性良好，血液毒性沒有增加。EGFR-TKI 靶向聯(lián)合治療方案優(yōu)于單一EGFR-TKI 靶向治療，其主要原因可能與EGFR-TKI 靶向藥物同聯(lián)合治療相互協(xié)同有關(guān)。例如，厄洛替尼的高吸收和高滲透性特點(diǎn)，使它可以穿過細(xì)胞膜和血腦屏障，而放療可使細(xì)胞膜通透性增加，故相對(duì)單一厄洛替尼，聯(lián)合治療可以在達(dá)到相同的血腦濃度時(shí)，減少全身使用厄洛替尼的劑量，從而減少耐藥和副作用的發(fā)生［12，13］。吉非替尼可通過抑制DSB（DNA 雙鏈斷裂）修復(fù)途徑來抑制細(xì)胞DNA 修復(fù)，從而增強(qiáng)NSCLC 細(xì)胞的放射反應(yīng)［14］。并有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼可減輕放射引起的肺纖維化［15，16］。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，EGFR-TKI 聯(lián)合放療組與EGFR-TKI 聯(lián)合化療組治療Ⅳ期EGFR 突變型NSCLC的ORR、1 年生存率、PFS 優(yōu)于單一EGFR-TKI 靶向治療組；且兩EGFR-TKI 靶向聯(lián)合治療組除Ⅰ-Ⅱ級(jí)惡心、嘔吐反應(yīng)，及Ⅰ-Ⅱ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率較單一EGFR-TKI 靶向組高外，其他不良反應(yīng)如腹瀉、皮疹、肝功能損傷、骨髓抑制的發(fā)生率與單一EGFR-TKI 靶向組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另兩聯(lián)合治療組的近、遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)稍有差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，EGFR-TKI 聯(lián)合三維適型放療、含鉑類的雙藥化療可提高Ⅳ期EGFR 突變型NSCLC 患者的臨床療效，并使其預(yù)后更能受益，且兩聯(lián)合治療組之間療效無顯著差異。但本實(shí)驗(yàn)為回顧性小樣本、單中心研究，期待更多前瞻性多樣本、多中心的研究去進(jìn)一步論證，從而為晚期NSCLC 患者的臨床治療方案提供更多選擇。