PNI 在評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期NSCLC 患者的療效與預(yù)后的作用

羅文明，劉利民，王 繼，陳 坤，周光華

（1.湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，長沙 410003；2.湘雅常德醫(yī)院腫瘤科，常德 415000）

據(jù)估計(jì)，肺癌是在2019 年導(dǎo)致全球死亡人數(shù)最多的癌癥［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中比例超過80%，且確診時(shí)大多分期偏晚［2］。隨著近20 年來免疫治療的迅猛發(fā)展，以PD-（L）1 抑制劑和CTLA-4 抑制劑為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在癌癥治療中優(yōu)勢凸顯，對晚期NSCLC 的治療格局產(chǎn)生巨大的影響。何仲琴［3］等人研究中發(fā)現(xiàn)PD-L1 抑制劑治療NSCLC 小鼠后，可增強(qiáng)小鼠的免疫功能，延長生存時(shí)間。然而臨床上并非所有患者都能受益，單純的PD-1 抑制劑治療僅在20%的NSCLC 患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)［4］。此外，目前腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）以及PD-L1 表達(dá)作為ICIs 治療的潛在生物標(biāo)志物仍存有爭議，因而仍需探索其他更為理想的標(biāo)志物。近年來預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）已被當(dāng)作為一種經(jīng)濟(jì)且實(shí)用的生物標(biāo)志物，對于反映機(jī)體的營養(yǎng)與免疫狀態(tài)和評估NSCLC 患者的預(yù)后具有重要的臨床意義［5］。然而目前NSCLC 患者ICIs 治療療效及預(yù)后與PNI 之間的關(guān)系仍然不確定，故本研究對其予以探討。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）必須經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；（2）分期在Ⅲ～I(xiàn)V 期；（3）接受過ICIs 治療至少有2 個(gè)周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)合并有第二原發(fā)腫瘤；（2）相關(guān)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果有缺失；（3）近期接受激素治療等影響血液學(xué)指標(biāo)的患者；（4）ICIs 治療前已出現(xiàn)嚴(yán)重感染或合并有血液系統(tǒng)疾病并導(dǎo)致對外周血象產(chǎn)生嚴(yán)重影響的病例；（5）合并其他免疫治療禁忌癥；（6）失訪者。

1.2 一般資料 共納入了89 例從2018 年4 月～2020年5 月接受ICIs 治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，收集并整理患者的一般臨床特征，根據(jù)電話、電子病歷系統(tǒng)及患者在返院復(fù)查等途徑，隨訪患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），以月份為單位。PFS 定義為從開始接受ICIs 治療至發(fā)生病情進(jìn)展的時(shí)間，或未進(jìn)展但隨訪已至截止時(shí)間。OS 定義為從開始接受ICIs 治療到死亡或者仍存活但隨訪已至截止時(shí)間（2020 年12 月31 日）。患者 PNI 評分=血清白蛋白（g/L）+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（109/L）。

分別以年齡和治療前 PNI 水平為檢驗(yàn)變量，疾病控制情況為狀態(tài)變量，利用ROC 曲線，獲得年齡和PNI 最佳截點(diǎn)值分別為65（曲線下面積為0.654）和41.15（曲線下面積為0.687）。在89 例患者中，男性78 例（85.4%），女性13 例（14.6%），年齡在38～83 歲范圍內(nèi)，中位年齡63 歲，其中相對高齡組（年齡＞65 歲）占40 例（44.9%），相對低齡組（年齡≤65 歲）占49 例（55.1%）；PNI 低值組（PNI ≤41.15）占38 例（42.7%），PNI 高值組（PNI ＞41.15）占51 例（57.3%）。吸煙史者58 例（65.2%），無吸煙史者31 例（34.8%）；病理類型中，腺癌45 例（50.5%），非腺癌占44 例（49.5%），其中鱗狀細(xì)胞癌41 例（46.1%），大細(xì)胞癌3例（3.4%）；有36 例（40.4%）為Ⅲ期，53 例（59.6%）為Ⅳ期；單個(gè)部位遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移占40 例（74.1%），兩處及兩處以上分別為10 例（18.5%）和4 例（7.4%）；免疫非聯(lián)合治療16 例（18.0%），免疫聯(lián)合治療73 例（82.0%）；在各類ICIs中，使用PD-1 抑制劑占81 例（80.9%），PD-L1 抑制劑占6 例（6.7%），CTLA-4 抑制劑占2 例（2.2%）。累計(jì)發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）發(fā)生9 例（10.1%），其中發(fā)生3 級及以上占2 例（2.2%）。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)免疫治療前1 周內(nèi)最近1 次的血常規(guī)和生化等臨床資料。療效評估按照iRECIST（2017年版）進(jìn)行評價(jià)。比較兩組患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、OS 及PFS 的差異。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 25 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。利用ROC 曲線確定 PNI 的最佳截點(diǎn)值，以此將患者分為PNI 高值組和PNI 低值組，并分析兩組患者對ICIs 治療反應(yīng)和預(yù)后的差異。應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制兩組接受ICIs 治療晚期NSCLC 患者的生存曲線；利用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，將篩選出的變量因素納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ALB、LYM 及PNI 比較 根據(jù)81 例患者的不同療效進(jìn)行分組，可分為進(jìn)展組（PD）與未進(jìn)展組（PR+SD），并對兩組的血清白蛋白（ALB）及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、PNI 值進(jìn)行對比分析顯示均具有顯著差異。

表1 不同療效組的ALB 、LYM及PNI比較

2.2 NSCLC 患者ICIs 治療的預(yù)后因素分析 在納入PNI 高值組的51 例患者中，有20 名（39.2%）經(jīng)歷了PR，25 名（49.0%）經(jīng)歷了SD，而6 名（11.8%）經(jīng)歷了PD。在納入PNI 低值組中的38 位患者中，有7 位（18.4%）經(jīng)歷過PR，20 位（52.7%）經(jīng)歷過 SD，而11 位（28.9%）經(jīng)歷過PD。據(jù)此，通過二元logistics 回歸分析，治療前PNI 水平與客觀緩解率（ORR）之間不具相關(guān)性（P＞0.05），結(jié)果見表2。治療前PNI 水平與疾病控制率（DCR）之間具有相關(guān)性（P＜0.05），結(jié)果見表3。

表2 ICIs治療前PNI水平與ORR之間的關(guān)聯(lián)性

表3 ICIs治療前PNI水平與DCR之間的關(guān)聯(lián)

2.4 NSCLC 患者ICIs 治療的預(yù)后因素分析 單因素分析顯示性別、年齡、組織學(xué)、有無合并胸水、吸煙狀況對 PFS 沒有顯著影響。免疫聯(lián)合治療組與單純免疫治療組的RR 值為2.489（95%CI：1.080-5.734；P= 0.039），PNI 低值組與PNI 高值組的RR 值為2.461（95%CI：0.999 -6.062；P=0.041），結(jié)果見表4。在多變量分析中，ICIs 聯(lián)合治療（OR：3.624；95%CI：1.248-4.639；P= 0.018）和 PNI（OR：5.100；95%CI：1.745-14.905；P =0.003）可影響PFS。結(jié)果見表5。

表4 與PFS相關(guān)的單因素分析

表5 與PFS相關(guān)的多因素分析

單因素分析顯示年齡、性別、組織學(xué)、有無合并胸水、吸煙狀況、ICIs 聯(lián)合治療對OS 沒有顯著影響。其中PNI 低值組與PNI 高值組的RR 值為2.196（95%CI：1.180-4.089；P=0.010），見表6。在多因素分析中顯示治療前PNI 水平（OR：2.822；95%CI：1.301-6.119；P=0.009）是PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)果見表7。

表6 與OS相關(guān)的單因素分析

表7 與OS相關(guān)的多因素分析

2.5 PNI 高值組和PNI 低值組NSCLC 患者的生存曲線比較 利用Kaplan-Meier 法對兩組患者的PFS 和OS進(jìn)行生存分析后發(fā)現(xiàn)，ICIs 治療前PNI 低值組的PFS 和OS 明顯短于PNI 高值組（中位PFS：3 個(gè)月vs 9 個(gè)月，P=0.0005；中位OS：10 個(gè)月vs 18 個(gè)月，P=0.004），詳見圖1 和圖2。

圖1 兩組患者的PFS生存曲線

圖2 兩組患者的OS生存曲線

3 討論

與PD-L1 表達(dá)檢測相比，血常規(guī)及血生化檢查為入院的常規(guī)檢查，不僅簡單、經(jīng)濟(jì)，而且還可在ICIs 治療之前比較方便地獲得有關(guān)免疫狀態(tài)的最新信息。PNI約在40 年前因?yàn)閼?yīng)用于評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)及胃腸道手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等級而被提出，隨后通過淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清白蛋白簡化計(jì)算改良得來。如今PNI 被用作各種癌癥患者的預(yù)后評估參數(shù)，在肺癌等多種癌癥種獲得了印證［6］。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要部分，在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要作用。有研究報(bào)道免疫功能低下或營養(yǎng)狀況欠佳的患者大多數(shù)情況下都可能發(fā)生淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降，并且有增加患者的發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［7，8］。由于抗腫瘤免疫反應(yīng)主要是由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，故淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可能預(yù)示著腫瘤進(jìn)展的發(fā)生。營養(yǎng)是宿主免疫系統(tǒng)的重要決定因素，而血清白蛋白在評估營養(yǎng)狀況方面具有高性價(jià)比優(yōu)點(diǎn)，并受到多種白細(xì)胞介素等因子調(diào)節(jié)，而這些因子又與腫瘤的侵襲、發(fā)展及血管生成關(guān)系非常緊密，且腫瘤細(xì)胞侵襲力越強(qiáng)則白蛋白降解越快，因此可以推測血清白蛋白水平可反映出人體免疫功能受損的嚴(yán)重程度［9，10］。盡管PNI 可以衡量患者的免疫和營養(yǎng)狀況，但目前尚沒有研究證實(shí)PNI 具有作為預(yù)測晚期NSCLC 患者免疫治療療效及預(yù)后的用途。本研究最終結(jié)果表明，本研究發(fā)現(xiàn)治療前的PNI 水平與ORR 無顯著相關(guān)，且治療前較高PNI 水平預(yù)示著對ICIs 治療的反應(yīng)相對更佳。

目前在有關(guān)PNI 的相關(guān)研究中，PNI 截點(diǎn)值大多數(shù)研究采用ROC 曲線法，此法得出的結(jié)果可顯示截點(diǎn)值的敏感性和特異性，因而更加科學(xué)和準(zhǔn)確。在一項(xiàng)對經(jīng)手術(shù)切除的胃癌病例進(jìn)行的Meta 分析中，PNI 的臨界值范圍在45 至49.7 之間［11］。在本研究中，我們亦采用ROC 曲線法并獲得PNI 值的截點(diǎn)值為41.15（敏感度為62.5%，特異度為70.6%），相比而言截點(diǎn)值偏低，可能是由于本研究樣本量較小且為均晚期患者。目前相關(guān)研究均是小樣本研究，故不能獲取最為合理準(zhǔn)確的PNI 截點(diǎn)值，解決此問題仍需要在精準(zhǔn)分層條件下，借助統(tǒng)計(jì)學(xué)方法并依賴更完善的大樣本研究來提供更為可靠的證據(jù)。

綜上所述，但本研究仍為一項(xiàng)小樣本的回顧性研究，其結(jié)論仍需進(jìn)行多中心大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)和評估。因所收集樣本中PD-L1 表達(dá)及TMB 及相關(guān)肺癌驅(qū)動(dòng)基因等信息有缺失而未能將其納入與PNI 的對比分析。根據(jù)本研究結(jié)果，假若患者在ICIs 治療之前或期間積極增強(qiáng)營養(yǎng)支持，可能會在一定程度上改善免疫治療效果及預(yù)后，但這也需更多前瞻性研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。相信不久的將來，PNI 有望成為預(yù)測晚期NSCLC 患者ICIs 治療療效及預(yù)后的簡單且可靠的生物標(biāo)志物，從而篩選出免疫治療的優(yōu)勢人群，讓更多的患者得到更佳生存獲益。