加味桃核承氣湯對膿毒癥胃腸功能障礙患者腸胃動力、免疫 指標(biāo)及肝腎功能的影響

陳 羽，申建國，張 亮，王 健，付鶴鵬，王知兵，孫 瀅

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院：1.兒科；2.重癥醫(yī)學(xué)科；3.中醫(yī)科；4.急診科，滄州 061000）

胃腸道是膿毒癥最易累及的器官，胃腸功能障礙也是膿毒癥患者最常見的并發(fā)癥[1]。同時，胃腸道通過反饋機制驅(qū)動全身炎癥反應(yīng)，其功能障礙是引起多器官功能障礙綜合征（MODS）的啟動和刺激因子[2]。因此，早期防治膿毒癥胃腸功能障礙對降低病死率，促進(jìn)患者康復(fù)具有重要意義。當(dāng)前西醫(yī)對于膿毒癥胃腸功能障礙尚無特效治療手段，而中醫(yī)在該病的防治上面有獨特的優(yōu)勢。前期研究顯示，“瘀水互結(jié)胃腸”是引起膿毒癥胃腸功能障礙的基本病機，針對該類患者，筆者以“活血利水、通腑消脹”為基本治療原則，擬定加味桃核承氣湯治療該病。本研究中，筆者觀察加味桃核承氣湯對114 例膿毒癥胃腸功能障礙患者胃動力、免疫指標(biāo)及肝腎功能的影響，探討其可能的作用機制。報告如下：

1 資料與方法

1.1 病例來源和分組方法 獲得河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查通過后，將2018 年1 月～2019年12 月期間在我院ICU 接受治療的膿毒癥胃腸功能障礙患者納入研究范圍。共計114 例患者根據(jù)入院順序進(jìn)行編號，利用計算機軟件生成隨機數(shù)，隨機分為治療組與對照組各57 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥參照《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南（2018）》[3]。（1）感染：患者感染或高度疑似感染，并具備以下臨床特征：①發(fā)熱（T＞38.3℃）；②心率＞90 次/分；③氣促，呼吸頻率＞25 次/分；④精神狀態(tài)的改變；⑤明顯水腫或液體正平衡（24 小時超過20mL/kg）；（2）炎癥反應(yīng)：①白細(xì)胞增多（WBC 計數(shù)＞12×109/L）或減少（WBC 計數(shù)＜4×109/L）；②白細(xì)胞計數(shù)正常，但淋巴細(xì)胞計數(shù)減少；③血漿C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、內(nèi)毒素和血清生物嘌呤大于正常兩個標(biāo)準(zhǔn)差；④血高血糖癥（血糖超過7.7mmol/L）且無糖尿病病史。同時滿足感染中兩條和炎癥反應(yīng)中一條，加上序貫器官功能衰竭（SOFA）評分≥2 分，即可確診。

胃腸功能障礙參照歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（ESICM）提出的急性胃腸功能損傷（AGI）分級診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。具備以下任一診斷依據(jù)即可確診：①食物不耐受綜合征（FI）：腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受；②腹腔內(nèi)高壓：腹內(nèi)壓持續(xù)增高（6 小時內(nèi)連續(xù)2 次腹內(nèi)壓（IAP）≥12mmHg）；③腹瀉、應(yīng)激性潰瘍出血、腸蠕動或腸鳴音減弱、嘔吐、胃潴留等胃腸道相關(guān)癥狀。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中血瘀證，《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點及說明(草案)》[7]中腑氣不通證，擬定“血瘀腑實”證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腹脹，痞滿，疼痛拒按；瘀點瘀斑；次癥：神疲乏力，惡心嘔吐，大便不通或黑便；舌脈：舌質(zhì)暗紅，苔黃膩，脈弦滑。

1.3 臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～80 歲之間；（2）符合膿毒癥、胃腸功能障礙西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為血瘀腑實證；（3）自愿并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原發(fā)性胃腸疾病造成胃腸功能障礙者；（2）不具備膀胱壓測量或腸內(nèi)喂養(yǎng)條件的患者；（3）合并免疫、造血、凝血系統(tǒng)功能障礙或其他臟器嚴(yán)重疾病患者。

1.3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）因資料不完整、不規(guī)范用藥等多種原因未按照既定方案完成治療，對療效和安全性判斷產(chǎn)生影響的患者；（2）自行退出或依從性差者；（3）中途轉(zhuǎn)院者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 針對膿毒癥患者常規(guī)的液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、維持內(nèi)環(huán)境平衡、營養(yǎng)支持、機械通氣等治療措施。并積極改善腸功能障礙，給予改善腸道灌注、清除腸道毒素、早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)、保護(hù)腸道機械屏障功能、調(diào)整腸道菌群及免疫屏障等處理。

1.4.2 治療組 在常規(guī)治療的同時給予加味桃核承氣湯治療，組方：枳實15g，桃仁去皮尖10g，制大黃10g，白術(shù)10g，芒硝6g，炙甘草6g，桂枝6g；隨癥加減：氣虛加黨參10g，陰虛加麥冬、石斛，陽虛加干姜、附子。湯劑由中藥房使用統(tǒng)一規(guī)格煎制（加清水1000mL，頭煎20min，翻煎30min 至400mL）和配送。治療當(dāng)日起每日一劑，分早晚兩次服用，每次200mL。條件允許者采用口服，無法口服者進(jìn)行胃管注入。

1.4.3 療程 均為1 周。

1.5 觀察指標(biāo) 所有指標(biāo)和評分分別在治療前及治療一周后測定。(1)實驗室指標(biāo)：①采用酶聯(lián)免疫法(芬蘭Biohit 公司)進(jìn)行定量測定血清胃泌素-17（G17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PG Ⅰ）、PG Ⅰ/PG Ⅱ水平。②采用AttuneTM聲波聚焦流式細(xì)胞計數(shù)儀（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）檢測T 淋巴細(xì)胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平。（2）療效性指標(biāo)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]對中醫(yī)癥狀進(jìn)行分級量化評分，計算中醫(yī)證候積分評估中醫(yī)癥狀改善情況。（4）安全性指標(biāo)：檢測肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）]、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）]水平評估治療安全性。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：體溫、腹內(nèi)壓等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，臨床癥狀和體征基本消失，胃腸功能障礙評分和中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：體溫、腹內(nèi)壓等指標(biāo)有明顯改善，臨床癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，胃腸功能障礙評分和中醫(yī)證候積分減少≥30%，＜70%；無效：體溫、腹內(nèi)壓等指標(biāo)，臨床癥狀與體征無明顯改變，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，胃腸功能障礙評分和中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料采用mean±SD 描述，計數(shù)資料采用%描述。P＜0.05 時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 治療組57 例患者，其中男性33例，女性24 例；年齡最大78 歲，最小35 歲，平均（65.43±6.81）歲；病程最短12d，最長22d，平均（15.26±3.81）d；病種：急性腦血管疾病13 例，慢性阻塞性肺炎疾病急性加重期11 例，重癥肺炎9 例，顱腦外傷8 例，腦梗塞6 例，其他10 例。對照組57 例患者，其中男性31例，女性26 例；年齡最大75 歲，最小33 歲，平均（64.86±6.29）歲；病程最短9d，最長21d，平均（14.83±3.95）d；病種：急性腦血管疾病15 例，慢性阻塞性肺炎疾病急性加重期10 例，重癥肺炎10 例，顱腦外傷9 例，腦梗塞5 例，其他8 例。兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 胃腸動力指標(biāo)比較 相較于本組治療前，兩組G17、PG Ⅰ、PG Ⅰ/PG Ⅱ均有明顯升高（P＜0.05），且治療組比對照組升高程度更為顯著（P＜0.05），見表1。

表1 胃腸動力指標(biāo)比較

2.3 免疫指標(biāo)比較 相較于本組治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有明顯升高（P＜0.05），且治療組比對照組升高程度更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 免疫指標(biāo)比較

2.4 中醫(yī)證候積分比較 相較于本組治療前，兩組中醫(yī)證候積分有明顯降低（P＜0.05），且治療組比對照組降低程度更為顯著（P＜0.05），見表3。

2.5 肝腎功能指標(biāo)比較 相較于本組治療前，兩組肝腎功能指標(biāo)均有明顯降低（P＜0.05），且治療組比對照組降低程度更為顯著（P＜0.05），見表4。

表3 中醫(yī)證候積分比較

表4 肝腎功能指標(biāo)比較

2.6 臨床療效及不良反應(yīng) 治療組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表5。兩組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。

表5 臨床療效比較[n(%)]

3 討論

胃腸功能受損是膿毒癥常見并發(fā)癥[8]。目前認(rèn)為，胃腸黏膜屏障損害是導(dǎo)致該病發(fā)生的重要原因，同時腸道菌群失調(diào)與細(xì)菌移位、免疫紊亂及炎癥因子信號的表達(dá)進(jìn)一步加重疾病嚴(yán)重程度。因此，在膿毒癥的防治過程中，多角度防治胃腸功能障礙是一個重要的途徑。近年來中醫(yī)為膿毒癥胃腸功能障礙的當(dāng)前面臨的治療困境提出新的思路[9]。梅建強[11]教授根據(jù)膿毒癥胃腸功能障礙的臨床特點，辨證應(yīng)用英黃湯加減治療，明顯減低了患者炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌，改善了患者胃腸功能。在中醫(yī)理論中，腸道作為膿毒癥的啟動器官，受外邪侵襲后，糟粕搏結(jié)，腑氣不通，正虛毒損，瘀滯絡(luò)脈，成為毒邪入侵之徑。故而以補虛通腑，化瘀通絡(luò)之法治之[10]。筆者根據(jù)臨床治療中發(fā)現(xiàn)的膿毒癥胃腸功能障礙患者“瘀水互結(jié)胃腸”的特點，以“活血利水，通腹消脹”之法為原則，采用加味桃核承氣湯治療。

桃核承氣湯為理血劑，具有逐瘀瀉熱之功效，主治下焦蓄血證；枳術(shù)湯具有行氣消痞的功效，主治胃脘疼痛。加味桃核承氣湯乃二者組合方劑，方中桃仁活血化瘀；大黃、芒硝瀉熱通便、逐瘀通經(jīng)、潤燥軟堅；桂枝既助桃仁活血祛瘀，又可溫經(jīng)通脈，防大黃、芒硝性寒凝血之弊；枳實可破氣消積、化痰散痞；白術(shù)可益氣健脾；炙甘草補脾和胃，益氣復(fù)脈，緩諸藥之峻烈。全方共奏化瘀通絡(luò)、消脹通腑之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，桃仁承氣湯可減輕小腸黏膜損傷,調(diào)控腸源性膿毒癥大鼠腸道肌電活動及微環(huán)境穩(wěn)態(tài)[12]；并且桃仁承氣湯通過抑制TLR9 信號通路，對膿毒癥大鼠腸黏膜屏障具有一定的保護(hù)作用[13-14]。本研究顯示，治療組臨床療效和中醫(yī)證候積分降低程度均優(yōu)于對照組，提示加味桃核承氣湯能夠提高膿毒癥胃腸功能障礙患者整體療效。此外，治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平以及G17、PG Ⅰ、PG Ⅰ/PG Ⅱ水平均高于對照組，證實加味桃核承氣湯不僅阻止炎癥因子的分泌，改善免疫功能，修復(fù)腸道免疫屏障，還能提高腸胃動力，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。肝腎功能是評價治療方法安全性的重要指標(biāo)[15]。本次研究顯示，治療組肝腎功能得到提高，且提高程度比對照組更顯著，證實加味桃核承氣湯不會增加治療風(fēng)險，同時還能提高肝腎功能。

綜上所述，加味桃核承氣湯能夠提升膿毒癥胃腸功能障礙患者整體療效，其作用機制與促進(jìn)胃腸動力恢復(fù)，提高免疫功能和肝腎功能有關(guān)。