高齡孕婦胎兒頸項(xiàng)透明層、染色體核型及妊娠結(jié)局分析

鐘 剛，龍湘黨，姚 穗，鄧 利，劉 艷，李巧榮

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410005）

高齡孕婦是指預(yù)產(chǎn)期年齡≥35 周歲［1］。隨著生育年齡的增長(zhǎng)，卵巢功能衰退，胎兒畸形、胎兒染色體異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［2，3］。隨著國(guó)家二胎政策的全面放開(kāi)，我國(guó)高齡孕產(chǎn)婦比例逐年增加，如何提高高齡孕婦的妊娠分娩質(zhì)量，盡早發(fā)現(xiàn)孕婦不良妊娠狀態(tài)及胎兒異常具有重要意義。產(chǎn)前超聲檢查是產(chǎn)前篩查的重要手段，1992 年NICOLAIDES 等［4］建議將胎兒頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）測(cè)量作為妊娠早期染色體異常篩查的一個(gè)超聲指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)胎兒NT 增厚與多種染色體異常、結(jié)構(gòu)異常相關(guān)［5］。本研究通過(guò)分析湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院396 例高齡孕婦胎兒NT 測(cè)值、染色體核型及其妊娠結(jié)局，旨在探討高齡孕婦胎兒進(jìn)行NT 檢查和染色體核型檢測(cè)的必要性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2014 年6 月～2020 年8 月在湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院行孕11～13+6周超聲檢查同時(shí)進(jìn)行了羊膜腔穿刺術(shù)檢查的單胎高齡孕婦（≥35 周歲）共 396 例，平均年齡（37.82± 2.26）歲。其中，≥40 歲孕婦84 例，平均年齡（41.24± 1.31）歲，＜40 歲孕婦312 例，平均年齡（36.89± 1.41）歲。參照WESTIN 等［6］對(duì) NT 增厚的判斷標(biāo)準(zhǔn)，以 NT ≥ 2.5 mm 為截?cái)帱c(diǎn)，將高齡孕婦分為NT 增厚組和NT 正常組。隨訪至胎兒出生后1周，追蹤妊娠結(jié)局。妊娠結(jié)局包括胎兒染色體異常、胎死宮內(nèi)、結(jié)構(gòu)畸形、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（FGR）等情況。

1.2 超聲檢查 應(yīng)用GE Volusion 730 及 GE Volusion E8彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭頻率1.0～5.0MHz，于11～13+6周行超聲檢查，首先測(cè)量頭臀長(zhǎng)（CRL）以確定孕周，再掃查胎兒結(jié)構(gòu)以排除胎兒異常。NT 的測(cè)量嚴(yán)格按照國(guó)際通用的英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）于2004 年推薦的標(biāo)準(zhǔn)［7］：胎兒為自然屈曲狀態(tài)，取標(biāo)準(zhǔn)正中矢狀切面，圖像放大顯示胎兒頭部及上胸部，測(cè)量皮膚內(nèi)緣至脊柱外軟組織外緣間的最寬距離，規(guī)范測(cè)量3 次，取最大值。

1.3 染色體核型檢測(cè)分析 嚴(yán)格無(wú)菌操作和超聲引導(dǎo)下，經(jīng)腹行羊膜腔穿刺術(shù)，抽取羊水20～30mL，進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)及核型分析，核型描述標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2013 年人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體系（ISCN2013）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NT 增厚組與NT 正常組妊娠結(jié)局比較 396 例高齡孕婦胎兒中，NT ≥2.5mm 24 例，發(fā)生率6.06%（24/396）。NT 增厚組胎兒不良妊娠結(jié)局、染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率顯著高于NT 正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 NT增厚組與NT正常組妊娠結(jié)局比較

2.2 異常染色體核型分布情況 396 例高齡孕婦中，共檢出染色體異常核型34 例，發(fā)生率8.58%，其中染色體數(shù)目異常21 例，發(fā)生率5.30%（21/396），占異?？倲?shù)的61.8%（21/34），包括21-三體10 例（2.52%，10/396）、18-三體4 例、性染色體異常7 例；染色體結(jié)構(gòu)異常11例，發(fā)生率2.78%，占異?？倲?shù)的32.35%，包括重復(fù)1例、缺失5 例、羅伯遜易位2 例、臂間倒位3 例；嵌合體2 例，發(fā)生率0.50%，占異?？倲?shù)的5.88%。

2.3 不同年齡孕婦組染色體異常比較 將≥40 歲孕婦組和＜40 歲孕婦組進(jìn)行染色體異常比較，發(fā)現(xiàn)≥40歲孕婦組中21-三體發(fā)生率顯著高于＜40 歲孕婦組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同年齡組染色體異常的比較［n（%）］

3 討論

隨著國(guó)家二胎政策放開(kāi)及社會(huì)發(fā)展，現(xiàn)代女性生育年齡正趨向于大齡化。伴隨孕產(chǎn)婦生育年齡的增大，卵巢功能退化、卵子不同程度老化等，導(dǎo)致胎兒染色體異常及結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率明顯上升［2］。異常胎兒的出生將給家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和精神負(fù)擔(dān)。2001 年頒布的《中華人民共和國(guó)母嬰保健法實(shí)施辦法》 規(guī)定，高齡孕婦應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷［8］。英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)家Nicolaides 等［4］于1992 年首次將NT 應(yīng)用于妊娠早期胎兒染色體異常篩查。研究發(fā)現(xiàn)NT 增厚與胎兒染色體異常、胎兒結(jié)構(gòu)畸形、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎及多種遺傳綜合征明顯相關(guān)［9］。本研究參照WESTIN 等［6］對(duì) NT 增厚的判斷標(biāo)準(zhǔn)，以NT ≥ 2.5mm 為截?cái)帱c(diǎn)，396 例高齡孕婦中發(fā)現(xiàn)胎兒NT 增厚24 例，發(fā)生率6.06%，略高于陳文增等［10］報(bào)道的4.84%。兩組妊娠結(jié)局比較，NT增厚組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率58.33%顯著高于NT 正常組的8.33%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。兩組不良妊娠結(jié)局中都包括了染色體異常、胎兒結(jié)構(gòu)畸形、死胎和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，NT 增厚組染色體異常發(fā)生率和胎兒結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率均顯著高于NT 正常組，與李春梅等［11］報(bào)道的一致。

染色體異常包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常。染色體數(shù)目異常伴隨有遺傳物質(zhì)的增多或減少，通常會(huì)造成胎兒不同程度的智力低下、重大畸形和臨床表型，目前尚無(wú)有效的治療措施。本研究中高齡孕婦胎兒異常染色體核型的發(fā)生率為8.58%，高于俞菁［12］、周艷彬［13］報(bào)道的4.15%、5.78%，考慮與我院為產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)有較多的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦就診有關(guān)。本研究異常染色體核型中，包括染色體數(shù)目異常21 例，染色體結(jié)構(gòu)異常11 例，嵌合體2 例。以染色體數(shù)目異常占比最高，占異常總數(shù)的61.8%（21/34），其中21-三體綜合征10 例、18-三體綜合征4 例、性染色體異常7 例，以21-三體綜合征最常見(jiàn)。21-三體綜合征又稱唐氏綜合征，以先天性智力低下及其他嚴(yán)重缺陷如先天性耳聾、心臟病、兒童期白血病等為特征。本研究中21-三體綜合征的發(fā)生率為2.52%（10/396），顯著高于1.23‰的群體發(fā)病率［12］，且發(fā)現(xiàn)≥40 歲孕婦組21-三體綜合征發(fā)生率顯著高于＜40 歲孕婦組，與文獻(xiàn)報(bào)道胎兒21-三體綜合征的發(fā)生與孕婦年齡呈正相關(guān)［14，15］一致。18-三體綜合征是僅次于21-三體綜合征的常見(jiàn)染色體三體綜合征，患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重的智力低下，并伴有中胚層及其衍化物（如心臟、骨骼、泌尿生殖系統(tǒng)）的明顯畸形［16］。本研究中18-三體綜合征的發(fā)生率為1.0%（4/396），顯著高于群體發(fā)病率0.3‰［12］。4 例18-三體綜合征胎兒中，1 例伴有頸部水囊瘤，1 例伴有多發(fā)畸形，包括房室間隔缺損、橈骨缺失、鉤狀手、草鞋腳、鼻骨缺失、冠狀靜脈竇擴(kuò)張、永存左上腔靜脈、單臍動(dòng)脈等。性染色體病是指性染色體X 或Y 發(fā)生數(shù)目或發(fā)育異常所引起的疾病，患者一般表現(xiàn)為性發(fā)育不良、生長(zhǎng)發(fā)育障礙和輕度智力低下。本研究性染色體異常發(fā)生率為1.77%（7/396），高于某些文獻(xiàn)報(bào)道［12，13］。7 例性染色體病中，包括Turner 綜合征（45，X）2 例、克氏綜合征（47，XXY）3 例、X 三體綜合征（47，XXX）1 例、超Y 綜合征（47，XYY）1 例。

本研究共檢出11 例染色體結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率2.78%（11/396），包括重復(fù)1 例、缺失5 例、羅伯遜易位2例、臂間倒位3 例（均位于9 號(hào)染色體）。羅伯遜易位和9 號(hào)染色體的臂間倒位屬于染色體平衡性結(jié)構(gòu)異常，通常無(wú)遺傳物質(zhì)丟失，故表型與智力一般正常。一般認(rèn)為染色體平衡性結(jié)構(gòu)異常是一種多態(tài)現(xiàn)象，但其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中，平衡變異染色體可隨機(jī)形成多種不同染色體組成的生殖細(xì)胞，即使與正常染色體亦可形成不平衡的配子，從而直接影響妊娠結(jié)果［17］。

綜上所述，高齡孕婦胎兒NT 增厚與染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形密切相關(guān)，高齡孕婦胎兒異常染色體核型中以染色體數(shù)目異常居多，以21-三體綜合征最常見(jiàn)，且隨孕婦年齡升高而增加。因此，有必要對(duì)高齡孕婦胎兒進(jìn)行NT 檢查和羊水染色體檢查，從而有效地降低染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形胎兒的出生。