替格瑞洛延長雙抗治療對ACS 患者PCI 術(shù)后出血風(fēng)險-臨床獲益影響

陳水靜，李建文，王 倩，李曉波，張 婭

（湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院 心血管內(nèi)科，醴陵 412200）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見的心血管疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛，急性ST段抬高型心肌梗死，急性非ST 段抬高型心肌梗死，病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，是臨床治療ACS 的主要方法［2］。然而，PCI 術(shù)后的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是臨床一大難題，療程在12 個月以內(nèi)的常規(guī)雙抗療法（阿司匹林+替格瑞洛）由于能有效減少血栓形成，同時控制出血風(fēng)險，為目前ACS 患者PCI 術(shù)后的主要雙聯(lián)抗血小板療法［3］。然而，即使1 年后停藥依然會導(dǎo)致各種心血管事件的發(fā)生。近年來，有研究表明，在常規(guī)雙抗療程基礎(chǔ)上延長治療時程有助于降低行PCI 的ACS 術(shù)后患者的心血管事件，替格瑞洛劑量通常以傳統(tǒng)的90mg 為主［4］。PEGASUS-TIMI 54 研究結(jié)果顯示，將替格瑞洛的DAPT 時間延長至36 個月，能有效減少主要終點事件（心血管死亡、心梗、卒中）的發(fā)生率且不增加致命性出血率。90 mg 和60 mg 替格瑞洛在降低缺血事件方面的作用相似，但是60 mg 替格瑞洛引起的出血事件明顯減少，所以60 mg 替格瑞洛用于心梗后患者的二級預(yù)防更具優(yōu)勢［5］。而替格瑞洛60mg 延長雙抗治療對ACS 患者PCI 術(shù)后的臨床有效性和安全性卻鮮有報道?；诖?，本研究采用了替格瑞洛60mg 延長雙抗療法對行PCI 的ACS 術(shù)后患者進(jìn)行治療，來探討其臨床效果與風(fēng)險，旨為ACS 患者PCI 術(shù)后的雙聯(lián)抗血小板治療提供一種新的理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2017 年10 月～2018 年9 月在湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院已行PCI 植入藥物洗脫支架，且均經(jīng)服用替格瑞洛90 mg 每日兩次＋阿司匹林100mg每日一次常規(guī)DAPT 滿一年的ACS 患者204 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜75 歲；均符合美國心臟協(xié)會（American heart association，AHA）制定的ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；均為成功行PCI 術(shù)后患者；術(shù)后服用標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛（astrazeneca），90mg/次，2 次/d，聯(lián)合服用阿司匹林，100mg/次，1 次/d，服用12 個月；PRECISE-DAPT評分分值＜25 分，DAPT 評分≥2 分［7］。 排除標(biāo)準(zhǔn)：對替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者；有顱內(nèi)出血病史者；中-重度肝臟損害患者；因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4 抑制劑（如：酮康唑、克拉霉素等）聯(lián)合用藥；服用華法林、達(dá)比加群酯等抗凝藥物；服用中醫(yī)活血藥物；伴嚴(yán)重感染、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。回氀ㄑt蛋白＜100 g/L）；肝腎功能異常；血小板計數(shù)＜100 ×109/L 或 ＞450 ×109/L。采用隨機數(shù)表法將其分為研究組和對照組，每組102 例。研究組男性52 例，女性50 例；年齡42～73 歲，平均（58.40±12.73）歲；病程2～10 年，平均（3.19±2.12）年；心功能分級［8］：Ⅰ級48 例，Ⅱ級54 例；體重平均（65.12±10.26）kg；有吸煙史（以吸煙1 支／d、持續(xù)時間≥1 年，或長期吸煙而戒煙時間＜6 個月視為有吸煙史）者57 例。對照組男性54 例，女性48 例；年齡43～74 歲，平均（58.58±12.76）歲；病程3～11 年，平均（3.56±2.38）年；心功能分級：Ⅰ級49 例，Ⅱ級53 例；體重平均（65.24±10.32）kg；有吸煙史者50 例。兩組一般資料均無明顯差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會會議表決通過，且經(jīng)患者及其家屬了解并同意。

1.2 治療方法

1.2.1 研究組 服用替格瑞洛（AstraZeneca AB，90mg/片，國藥準(zhǔn)字：J20130020）90mg/次，2 次/d，聯(lián)合服用阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100mg/片，國藥準(zhǔn)字：J20171021）100mg/次，1 次/d 常規(guī)DAPT 滿一年后繼續(xù)給予替格瑞洛片（廠家：AstraZeneca AB，規(guī)格：60mg，國藥準(zhǔn)字：H20171037）口服，1 日2 次，1 次60mg，聯(lián)合阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100mg/片，國藥準(zhǔn)字：J20171021）口服，1 日1 次，1 次100mg。療程為12個月。

1.2.2 對照組 除將研究組治療方案中的替格瑞洛60mg 替換為安慰劑外，其他均同研究組。

1.3 觀察指標(biāo) 對兩組患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪時間為12 個月，前3 個月為每2 星期1 次，第4 到6 個月為每月1 次，第7 到12 個月為每2 個月一次。記錄隨訪期間兩組MACE 及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，MACE 包括心源性死亡（因心律失常、心肌梗死、心臟機械并發(fā)癥、心力衰竭所致死亡）、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建、支架內(nèi)血栓形成、卒中（缺血性腦卒中）。不良反應(yīng)包括出血、呼吸困難。其中出血分級評估采用TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)［9］：①主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dL；②小出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降3～5g/dL；③輕微出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），血紅蛋白濃度下降＜3g/dL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差方式表示，采用t 檢驗。計數(shù)數(shù)據(jù)組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計學(xué)的意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組隨訪期間MACE 比較 隨訪期間研究組總MACE 發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組隨訪期間不良反應(yīng)比較 兩組隨訪期間出血、呼吸困難、總不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且均無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組隨訪期間MACE比較［n（%）］

表2 兩組隨訪期間出血事件比較［n（%）］

3 討論

目前PCI 是ACS 最有效的治療方法之一，但PCI植入的支架作為一種外源性異物，在解決了血管狹窄堵塞的同時也激活了機體凝血系統(tǒng)，造成血小板聚集于支架周圍，形成血栓，導(dǎo)致支架再狹窄或血管再堵塞［10］。阿司匹林、替格瑞洛均具有抗血小板聚集的作用，在療效上能發(fā)揮協(xié)同、互補作用。國內(nèi)研究表明，阿司匹林+替格瑞洛90mg 的傳統(tǒng)延長雙抗療法較12個月的常規(guī)療程雙抗療法抗血小板聚集效果更為顯著、持久，能降低PCI 術(shù)后猝死率［11-12］?，F(xiàn)為探討替格瑞洛60mg 延長雙抗療法較12 個月的常規(guī)雙抗療法是否能提高行PCI 的ACS 術(shù)后患者的臨床獲益同時平衡其出血風(fēng)險，特做此研究。

早期研究表明，針對PCI 術(shù)后的雙抗療法須控制在6 個月以內(nèi)，甚至3 個月以內(nèi)，否則會增加患者術(shù)后出血率，降低遠(yuǎn)期生存率［13］。然而近年來，越來越多的臨床研究表明，將雙抗療法療程延長至1 年以上能顯著降低MACE 風(fēng)險，中途停藥是PCI 術(shù)后晚期血栓形成的高危因素［14］。有研究表明，1～3 個月的雙抗療法血栓栓塞發(fā)生率明顯高于3～6 個月的雙抗療法，6～12個月的雙抗療法血栓栓塞發(fā)生率明顯高于12～24 個月的雙抗療法，分別為13.76%比6.18%，2.20%比0.13%［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組MACE 明顯低于對照組，隨訪期間研究組總MACE 發(fā)生率明顯低于對照組，提示替格瑞洛60mg 延長雙抗療法較常規(guī)雙抗療法更能降低行PCI 的ACS 術(shù)后患者心血管事件發(fā)生率，此研究結(jié)果與上述研究報道一致，其原因可能是因為行PCI 的ACS 術(shù)后患者由于體內(nèi)放入的支架從長期來看對人體來說始終是異物，支架對血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激因素始終存在，血小板聚集傾向長久不衰，血栓再形成的風(fēng)險也時刻存在，替格瑞洛60mg 延長雙抗療法延長了治療時程，從而更長久抑制血栓再形成。并且通過隨機、雙盲、多中心臨床試驗PEGSUS-TIMI 研究［16］發(fā)現(xiàn)根據(jù)藥動力學(xué)和藥效學(xué)提示替格瑞洛60mg bid 的血小板抑制作用仍強于氯吡格雷，低劑量的替格瑞洛仍有著較強的抗栓作用，從而降低了栓塞風(fēng)險，減少了心血管事件的發(fā)生。

此外，本研究結(jié)果顯示，兩組隨訪期間出血、呼吸困難、總不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且均無明顯差異，提示相較于常規(guī)療程的雙抗療法，替格瑞洛60mg 延長雙抗療法并不增加ACS 患者PCI 術(shù)后的出血風(fēng)險與不良反應(yīng)。國外研究表明，療程在33 個月以內(nèi)的阿司匹林+替格瑞洛90mg 的延長雙抗療法較12 個月的常規(guī)雙抗療法并不增加ACS 患者出血風(fēng)險［17］，而本研究中替格瑞洛為60mg，劑量更低，在 Bonaca 等［18］和 Robert 等［19］的研究中60 mg 替格瑞洛相比標(biāo)準(zhǔn)劑量90 mg 的替格瑞洛，在導(dǎo)致藥物使用中斷的出血以及呼吸困難事件方面發(fā)生率更低，并且可以明顯降低之前患有心肌梗死患者的心血管事件發(fā)生率。研究結(jié)果提示低劑量的替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛同樣可以發(fā)揮較好的抗栓作用，且在安全性方面更具優(yōu)勢。此外，替格瑞洛與血小板P2Y12 受體為可逆性結(jié)合，起效快、失效也快［20］，可能有利于減少出血風(fēng)險以及出血的處理。

綜上所述，相比常規(guī)療程雙抗治療，替格瑞洛60mg 延長雙抗治療更能減少ACS 患者PCI 術(shù)后心血管事件的發(fā)生，同時不增加出血風(fēng)險，在有效性與安全性之間達(dá)到了較良好的平衡。但由于本研究涉及樣本量不是很大，研究結(jié)果有待更大規(guī)模的多中心臨床對照試驗去進(jìn)一步證實，以使患者得到最大獲益和最小風(fēng)險。