5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑、長春新堿治療妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的療效分析

徐 臻，王 璐，楊琳俐，王武亮，陳志龍，王 倩

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450014)

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)對化療高度敏感，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)腫瘤委員會在2000年根據(jù)預后因素評分[1]將GTN分為低危GTN(FIGO危險評分0～6)、高危GTN(FIGO危險評分≥7)。雖然GTN是一個可治愈的疾病，但是尋求最高的治愈率及最低的副反應(yīng)仍是臨床工作者的目標之一。FAV方案[5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)+更生霉素(Actinomycin,ACT)+長春新堿(Vincristine,VCR)]是我國治療高危型GTN的經(jīng)典方案之一，然而其副反應(yīng)相對較重，且隨著更生霉素的持續(xù)缺貨，各醫(yī)療單位紛紛采用其他替代方案。本研究通過回顧分析采用FPV方案[5-FU持續(xù)泵入聯(lián)合順鉑(DDP)、VCR]和FAV方案治療GTN患者的臨床資料，比較兩種方案的療效及毒副反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2013年10月至2018年10月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院接受FPV或FAV化療方案的GTN患者的所有臨床資料。納入標準:(1)低危型GTN患者中的高評分(5～6分)、病理類型為絨癌(Choriocarcinoma，CC)或β-HCG≥105 U/L的患者；(2)高危型GTN患者；(3)臨床病理資料完整。截止隨訪日期為2019年8月。治療開始前，對患者進行詳細的病史采集、體格檢查、盆腔超聲、全血細胞計數(shù)、肝腎功能檢測、血清β-HCG、胸部X線診斷及肺CT檢查。若胸部X片或胸部CT陽性者，或出現(xiàn)可疑的顱腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀或體征時，進行腦和肝的CT或磁共振檢查。治療前血β-HCG水平指的是化療當天或前1天的數(shù)值。完成治療前評估后，患者簽署化療前知情同意書。

1.2 治療方法 FPV方案:VCR 1～2mg，使用5-FU和DDP前12h靜脈注射；5-FU 23～25mg/(kg·d)于d2～d9持續(xù)靜脈泵入；DDP 20mg/(kg·d)于d2～d9靜脈注射。FAV方案:VCR 1～2mg，使用5-FU和ACT前12h靜脈注射；5-FU 23～25mg/(kg·d)于d2～d6持續(xù)靜脈泵入；ACT 4～6μg/kg于d2～d6靜脈注射。5-FU使用微量化療泵持續(xù)泵入(流速:5ml/h)。化療間隔(上一療程化療結(jié)束至下一療程化療開始)3周。血清β-HCG降至正常后，低?；颊呃^續(xù)鞏固1～2個療程，高?；颊呃^續(xù)鞏固2～3個療程。

副反應(yīng)的處理:每次化療前及化療過程中均給予止吐、護胃、保肝及保護口腔黏膜藥物?；熎陂g，中性粒細胞絕對值<1.0×109/L，則應(yīng)用粒細胞集落刺激因子，其他副反應(yīng)對癥處理?；颊哌M行下一療程化療的條件:中性粒細胞絕對值≥2.0×109/L、血小板≥75.0×109/L、血紅蛋白≥80g/L、肝腎功能正常?；煾狈磻?yīng)恢復后，繼續(xù)按時給予全劑量化療，如化療副反應(yīng)不能及時恢復，則改用其他化療方案。

1.3 療效和安全性 采用血清β-HCG測定作為療效觀察指標。每周測定1次血清β-HCG水平，連續(xù)4周陰性，則定義為血清學完全緩解(serologic complete remission，SCR)。經(jīng)連續(xù)2個療程的治療后，血清β-HCG水平下降未達1個對數(shù)則認為此方案耐藥(no response，NR)。SCR的患者在停止化療1月后，再次出現(xiàn)血β-HCG水平高于正常且排除再次妊娠者，定義為復發(fā)。低?；颊咄Ｖ够煹闹刚鳛?血清β-HCG正常后至少鞏固化療1療程，對于血清β-HCG下降緩慢、病變范圍廣泛或高?；颊?，血清β-HCG正常后可給予鞏固化療2～3療程。化療期間需定期檢測外周血象以了解骨髓抑制情況，每療程前后均需測定肝腎功能，以觀察化療藥物對肝腎功能的影響。對所有患者均記錄包括血液毒性反應(yīng)及非血液毒性反應(yīng)的發(fā)生情況，對化療藥物治療的毒性反應(yīng)評定和分級采用美國國立癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)進行分級和評估[2]。

1.4 隨訪 化療結(jié)束后，定期監(jiān)測患者血清β-HCG水平，第1個月內(nèi)每周監(jiān)測1次，之后每月監(jiān)測1次直至1年，第2年每6個月～1年監(jiān)測1次至終生。一般于化療停止≥6個月后方可備孕。通過門診或電話隨訪的方式，了解患者化療后月經(jīng)情況和生育情況，隨訪截止時間為2019年8月，無失訪患者。隨訪內(nèi)容:血清β-HCG、B超檢查、胸部X片或胸部CT?；颊咴谕瓿苫煱肽旰螅诿看坞S訪中均接受問卷調(diào)查或電話咨詢，其內(nèi)容包括目前的月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量以評價卵巢功能及化療后生育情況及生育結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS22.0軟件，非正態(tài)分布資料采用M(最小值～最大值)表示，其余資料采用例數(shù)及百分比的形式表示。計數(shù)資料的組間差異采用兩獨立樣本t檢驗，計量資料的組間差異采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 82例GTN患者的中位隨訪時間是37個月(8～70個月)。FPV組40例患者中侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)患者36例，絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)患者4例，其中4例入院前有單藥化療失敗史。FAV組42例患者中IM患者38例，CC患者4例，兩組的臨床特征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 82例GTN患者的臨床特征[n(%)]

2.2 療效 FPV組:40例患者共接受了184療程化療。FAV組:42例患者共接受190療程化療。FPV組2例高危型IM患者治療失敗:1例為2程FPV方案后血清β-HCG下降不理想，更改為EMA-CO方案2療程后，β-HCG降至正常；1例為3療程FPV方案后血清β-HCG水平未降至正常且復升，化療間歇期子宮穿孔出血行子宮全切術(shù)，后更改為EMA-CO方案1療程后，β-HCG降至正常。FAV組2例治療失敗:1例CC患者5療程FAV方案后血清β-HCG降至正常，1月內(nèi)再次出現(xiàn)β-HCG輕度升高，給予2療程FAEV(VCR+5-FU+ACT+依托泊苷)后β-HCG下降但尚未降至正常，患者拒絕繼續(xù)化療，隨訪9個月后死亡；1例IM患者3療程FAV方案后血清β-HCG水平出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，給予1療程依托泊苷+更生霉素后β-HCG降至正常，后給予重復方案鞏固1療程。兩組的治療情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 安全性及耐藥性 FPV組的1～2級腹瀉、3級口腔潰瘍的發(fā)生率低于FAV組，1～2級惡心嘔吐、肝損害、口腔潰瘍、3級中性粒細胞減少的發(fā)生率高于FAV組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組的4級副反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 FPV組和FAV組治療情況比較

表3 兩組患者的副反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

GTN因其對化療的高度敏感及理想的腫瘤標記物，成為迄今預后最好的婦科惡性腫瘤之一。隨著化療手段的改進及規(guī)范化，初治GTN患者的療效較之前進一步提高，低危GTN患者的治愈率接近100%，高危患者可達80%～90%[3-5]。對于低危GTN患者中的高評分(5～6分)、病理類型為CC以及血清高水平人絨毛膜促性腺激素(β-HCG≥105U/L)的患者可直接采用聯(lián)合化療以避免其耐藥[5-6]。對于高危型GTN患者，首選EMA-CO方案或氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案作為一線化療方案，其臨床效果相似[7]。既往我們多采用氟尿嘧啶+更生霉素+長春新堿(FAV)的聯(lián)合化療方案，但因藥物的可購性不穩(wěn)定，影響了該方案應(yīng)用的持續(xù)性，因此本研究對氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案做了相應(yīng)的調(diào)整。

3.1 FPV方案的可行性 VCR屬于細胞周期M期特異性藥物，可抑制細胞中微管蛋白的聚合，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，還可干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制氨基酸在細胞膜上轉(zhuǎn)運和RNA聚合酶活力，從而抑制RNA合成。VCR使大量細胞停止于分裂中期，為腫瘤細胞同步化提供了條件。DDP是細胞周期非特異性藥物，主要作用為抑制DNA的復制和轉(zhuǎn)錄，導致DNA斷裂和錯碼，抑制細胞有絲分裂。5-FU屬于嘧啶類抗代謝藥，對癌細胞DNA復制的S期敏感，它的細胞毒作用主要途徑有兩條:干擾DNA合成和干擾RNA功能，抗腫瘤作用主要源于前一途徑，而毒副作用主要與后者有關(guān)，半衰期短(約15～20min)，需維持足夠長時間穩(wěn)定的藥物濃度才有利于殺滅腫瘤細胞。小劑量順鉑可通過細胞膜上的蛋氨酸轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，組織蛋氨酸進入細胞使細胞內(nèi)的5,10,-CH2F4增加，進而增加5,10,-CH2F4、5-FU代謝產(chǎn)物及胸腺嘧啶脫氧核苷酸三聯(lián)復合物的生成，增加5-FU的抗癌作用，三者聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，且不會誘導交叉耐藥[5]。

3.2 FPV方案的療效 本研究中，雖然部分患者有既往化療失敗史，但總體SCR率達95%(38/40)，與國內(nèi)一些以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的其他聯(lián)合化療方案的文獻報道[8-10]總SCR率類似(90.24%～94.51%)。Soper等[11]報道的高危GTN患者EMA-CO方案有效率為71%～78%。本研究中FPV方案治療高危型GTN患者、低危型GTN患者、IM患者、CC患者的有效率與FAV組相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明FPV方案的治療效果和傳統(tǒng)FAV方案療效相當。

本研究中最常見的副反應(yīng)是消化道反應(yīng)和骨髓毒性。馬曉琳等[8]研究中，32例GTN患者使用5-FU+KSM方案后3/4級粒細胞減少的發(fā)生率為40.63%。俞菊珍等[10]對74例惡性GTN患者使用5-FU+MTX聯(lián)合方案治療后，惡心嘔吐占89.2%，粒細胞減少、血小板減少、腹瀉的發(fā)生率分別為27.0%、8.1%、8.1%。本研究中FPV組的3級、4級粒細胞減少發(fā)生率為45.7%、0%，F(xiàn)AV組相應(yīng)的發(fā)生率是27.4%、1.1%。由此得出，F(xiàn)PV方案的骨髓毒性較上述方案重，胃腸道毒性較上述方案輕，且大部分3～4級副反應(yīng)僅是暫時的，在對癥處理后，患者耐受性較好，均順利出院。

3.3 微量泵在FPV方案中的應(yīng)用 耐藥或毒副反應(yīng)常常是患者不能繼續(xù)化療或需更改方案化療的重要原因。因此，減少化療副反應(yīng)是評估臨床療效的重要方面。臨床上稀釋配置的5-FU在72h內(nèi)均具有良好的穩(wěn)定性[12]，這為微量泵的持續(xù)泵入提供了理論基礎(chǔ)。微量泵可使5-FU保持一定的血藥濃度，持續(xù)殺傷不斷增殖進入S期的腫瘤細胞，平穩(wěn)長效地發(fā)揮抗腫瘤活性。本研究采用微量泵進行小劑量5-FU持續(xù)泵入有以下3個優(yōu)點:(1)保持了穩(wěn)定的血藥濃度，更有利于5-FU的抗腫瘤作用；(2)雖然5-FU的給藥劑量與國內(nèi)一些文獻[4,8,13]5-FU聯(lián)合用藥方案的給藥劑量相當，但不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度均相對較低，患者表現(xiàn)出了更好的耐受性；(3)該化療泵是一種可調(diào)式隨身輸注裝置，不影響患者正?；顒樱c傳統(tǒng)的限速靜滴的方式相比，患者更樂于接受。余瑛等[14]對實驗組35例惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤患者行持續(xù)192h滴注5-FU方案治療，對照組32例患者常規(guī)滴注5-FU，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組的療效更好，胃腸道反應(yīng)、腹瀉、口腔炎的發(fā)生率均較對照組低。本研究中無嚴重惡心嘔吐的發(fā)生，進一步表明了采用長時間、低濃度持續(xù)靜滴給藥，可顯著提高5-FU這種血漿半衰期短，具有顯著時間依賴性的藥物的抗腫瘤特性，療效相同的同時，降低了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.4 FPV方案的不足及可改進之處 5-FU具有治療窗窄、個體差異大的原因，基于體重(Kilogram,kg)給藥或體表面積(body surface area，BSA)往往不能使患者獲得最佳療效[15]。Kaldate等[16]在一項結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，只有20%～30%的患者5-FU血藥濃度在靶向范圍內(nèi)，40%～60%的患者治療濃度偏低，約10%的患者治療濃度偏高，且易發(fā)生不良反應(yīng)。采用根據(jù)藥動學(Phamacokinetics，PK)進行個體藥量的調(diào)節(jié)，將參數(shù)曲線下面積(area under curve，AUC)的目標水平維持在20～30(mg·h)/L，能使患者在達到最佳治療效果的同時收獲最小的化療副反應(yīng)[17-18]。Esin等[19]研究表明，AUC>30(mg·h)/L者化療不良反應(yīng)明顯增加?；赑K原理對5-FU實施治療藥物檢測(therapeutic drug monitoring，TDM)進行劑量調(diào)節(jié)能使化療患者在療效及安全性方面獲益，可使患者整體存活期明顯延長，3/4級不良反應(yīng)得到顯著改善[20-21]。結(jié)合本研究，如以后將血藥濃度的監(jiān)測納入觀察項目，或基于AUC的給藥方式，進一步優(yōu)化5-FU的給藥劑量，可能會有更加理想的化療效果。 綜上所述，F(xiàn)PV方案的臨床緩解率高，聯(lián)合微量泵可進一步降低副反應(yīng)發(fā)生率，患者有更高的耐受性，大多數(shù)毒性反應(yīng)為暫時性。該方案對于低危GTN中高評分(5～6分)、病理類型為CC、高HCG水平的患者(≥105U/L)者以及大部分高危GTN患者具有較好的臨床療效。但由于本研究是回顧性分析且樣本量較小，此化療方案的安全性及有效性仍需進一步探究。此外，臨床上最常見的給藥方式還是基于體重或體表面積給藥，但是基于PK給藥使藥物濃度位于靶向治療濃度內(nèi)，可能是臨床醫(yī)師的更好選擇。以后有待開展更多的臨床研究，使5-FU在妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者中找到最適合的AUC靶向濃度，在最佳療效和最小副作用中達到平衡。