卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后處理的研究進(jìn)展*

李 倩，李 力

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科暨區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點(diǎn)室驗(yàn)室，南寧 530021)

卵巢癌惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、治療難度大，已成為嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤[1]。70%以上卵巢癌為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)，初始治療后大部分都能獲得臨床緩解[2]，但易復(fù)發(fā)[3]，5年生存率極低。鉑敏感復(fù)發(fā)患者占60%，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增多，無(wú)鉑間隔期逐漸縮短，鉑敏感復(fù)發(fā)最終發(fā)展為鉑耐藥/鉑抵抗，復(fù)發(fā)后治療已成為臨床治療的難點(diǎn)。近三十年，復(fù)發(fā)性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治療模式主要為手術(shù)+化療兩大模塊。靶向藥物的維持治療改變了ROC的治療策略，使得ROC治療進(jìn)入了“精準(zhǔn)治療時(shí)代”。目前ROC的治療轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)+化療+維持治療的新模式，形成三駕馬車的綜合治療模式。

1 卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后的手術(shù)治療

二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(secondary cytoreductive surgery,SCS)在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的作用值得探討。1983年Berek等[4]首次提出“二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)”，此后基本形成共識(shí)[5]，即鉑敏感ROC患者可考慮行SCS。Takahashi等[6]研究顯示，與單純化療相比，鉑敏感ROC患者行SCS聯(lián)合化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)明顯延長(zhǎng),但是兩者的中位總生存期(median overall survival,mOS)無(wú)明顯改善。Zang等[7]和Fan等[8]研究表明，鉑敏感ROC患者中，實(shí)現(xiàn)SCS病灶無(wú)肉眼殘留(RO切除)患者的預(yù)后最好，術(shù)中腫瘤殘余病灶體積越大，患者預(yù)后越差。關(guān)于SCS的meta分析[9]也支持SCS在鉑敏感ROC中應(yīng)用。前瞻性大樣本DESKTOP III研究[10]，相比單純二線化療，SCS聯(lián)合化療給鉑敏感ROC患者帶來mPFS獲益(19.6個(gè)月 vs 14.0個(gè)月，P<0.001)，其OS最終數(shù)據(jù)尚未成熟。然而Coleman等[11]GOG-0213研究對(duì)SCS的價(jià)值提出了質(zhì)疑，該研究與DESKTOP III研究設(shè)計(jì)類似，相比非手術(shù)組，手術(shù)組并未延長(zhǎng)患者的mPFS和mOS，SCS聯(lián)合化療并未給患者帶來生存獲益。值得注意的是，該研究存在諸多混淆因素和偏倚：腫瘤體積相對(duì)較小、腫瘤負(fù)荷較小，患者對(duì)鉑很敏感,中位無(wú)鉑間隔期達(dá)20.4個(gè)月；高達(dá)84%的手術(shù)患者接受了貝伐珠單抗治療和維持治療，這些因素可能抵消了手術(shù)的作用。因此，DESKTOP III研究的最終結(jié)果OS顯得尤為關(guān)鍵，如果證實(shí)了GOG-0213中OS的結(jié)論，SCS可能被放棄。

綜上所述，二次手術(shù)在ROC治療中存有許多爭(zhēng)議。并非所有ROC患者都能從SCS中獲益，需有效的評(píng)分系統(tǒng)篩選適合手術(shù)的患者。目前國(guó)際上已有的較為系統(tǒng)和成熟的評(píng)分系統(tǒng)有2個(gè)：(1)德國(guó)合作組在DESKTOP-I研究背景中提出AGO評(píng)分[12]，初次手術(shù)沒有病灶殘留(R0)、復(fù)發(fā)時(shí)ECOG體能評(píng)分≤1以及CT沒有腹水的情況為AGO陽(yáng)性，其他情況為AGO陰性。(2)復(fù)旦中山團(tuán)隊(duì)提出的手術(shù)切除率預(yù)估模型iMODELSCR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，見表1[13]。

表1 iMODELSCR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)

表2 ECOG評(píng)分

NCCN指南[14]推薦化療結(jié)束后6～12個(gè)月復(fù)發(fā)患者，充分術(shù)前評(píng)估，對(duì)于孤立、局限病灶可完整切除達(dá)到RO且無(wú)腹水可考慮二次手術(shù)。目前正在開展的有關(guān)復(fù)發(fā)性卵巢癌二次手術(shù)臨床研究有德國(guó)DESKTOP III研究(AOG評(píng)分)、中國(guó)SGOG的SOC-1研究(iMODEL風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分),SCS價(jià)值亟待獲得前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床研究證實(shí)。

2 卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后的全身化療藥物的使用

2.1 鉑敏感ROC的化療 對(duì)于鉑敏感ROC患者的治療，首先是術(shù)前評(píng)估是否適合行滿意SCS(RO切除)，再次是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±貝伐珠單抗(Bevacizumab，Bev)。已證實(shí)的有效方案包括：卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗[15]、卡鉑/吉西他濱/貝伐珠單抗[16]、卡鉑/紫杉醇[17]、卡鉑/多西紫杉醇[18]、卡鉑/吉西他濱[19]、卡鉑/脂質(zhì)體阿霉素[20]、順鉑/吉西他濱[21]、卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇(紫杉醇過敏者)?；诖笮团R床研究，NCCN指南[14]推薦抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于鉑敏感ROC患者。對(duì)于不能耐受聯(lián)合治療的鉑類敏感型ROC患者，首選單藥是卡鉑、順鉑或奧沙利鉑[22]。

2.2 鉑耐藥ROC的化療 鉑耐藥/鉑抵抗卵巢癌是目前臨床中最棘手的問題。患者的治療原則是以控制癥狀為主，減少不良反應(yīng)和保證生活質(zhì)量[23]。治療手段是通過非鉑類化療藥物、靶向藥物等延長(zhǎng)無(wú)鉑治療間隔恢復(fù)鉑敏感性。非鉑類單藥化療的客觀緩解率(overall response rate，ORR)大致相近，包括紫杉醇周療21%[24]、吉西他濱19%[25]、脂質(zhì)體阿霉素26%[26]、拓?fù)涮婵?0%[27]、口服依托泊苷19.2%。其他可能有效的藥物包括異環(huán)磷酰胺12%、六甲蜜胺14%?？梢?，非鉑單藥化療的ORR約20%。其中紫杉醇周療和吉西他濱是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[28-29]。紫杉醇周療方案對(duì)比紫杉醇三周療的方案，前者的應(yīng)答率和PFS優(yōu)于后者[30]。脂質(zhì)體阿霉素與拓?fù)涮婵颠M(jìn)行了比較，前者顯示出更好的毒性和更好的活性[31]。

3 卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后靶向治療

近幾年，復(fù)發(fā)性卵巢癌靶向藥物維持治療相關(guān)研究取得很大進(jìn)展，越來越多高效、低毒的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)入了“靶向治療新時(shí)代”。目前靶向藥物有兩類，一類是抗血管生成藥物，另一類是二磷酸腺苷核糖多聚酶抑制劑(PARPi)。

3.1 抗血管生成藥物 血管生成抑制劑通過阻斷對(duì)腫瘤內(nèi)新血管形成起到關(guān)鍵作用的促血管生成因子及其受體，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用?？寡苌伤幬锎硭帪锽ev。表3中OCEANS研究表明，相比傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療，化療期間聯(lián)合貝伐珠單抗，結(jié)束化療后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療直至疾病進(jìn)展的治療模式改善了鉑敏感ROC患者的mPFS和ORR，但PFS獲益并未轉(zhuǎn)化為mOS獲益。GOG-0213研究與OCEANS研究類似，研究數(shù)據(jù)同樣證明了抗血管藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療給鉑敏感ROC患者的mPFS和mOS帶來一定程度的延長(zhǎng)。AURELIA研究表明，在鉑耐藥ROC患者中，接受非鉑單藥(紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蛑|(zhì)體多柔比星)化療或單藥聯(lián)合貝伐珠單抗化療，相比單藥化療組，聯(lián)合組延長(zhǎng)了患者mPFS，但mOS并未得到改善。

總體而言，貝伐珠單抗的III期臨床研究給鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)的患者帶來生存獲益。然而，這些臨床試驗(yàn)是針對(duì)高度選擇的患者和不同于現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境的標(biāo)準(zhǔn)化條件而設(shè)計(jì)的，需真實(shí)世界的證據(jù)來進(jìn)一步表明貝伐珠單抗的有效性和安全性。

3.2 PARPi單藥靶向治療 研究表明，PARP酶活性受抑制，同時(shí)BRCA基因突變會(huì)導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷(homologous recombination repair，HRD)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[34-35]。從作用機(jī)理而言，HRD陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物或PARPi更敏感，通過基因檢測(cè)生物標(biāo)記物來指導(dǎo)卵巢癌的靶向治療。此外，除了關(guān)鍵性BRCA基因，其他HRR相關(guān)基因如PALB2、CDK12、RAD51等發(fā)生突變都會(huì)引起HRR，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定[36]。目前，已獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床的PARPi主要有奧拉帕利、尼拉帕尼和魯卡帕尼。

表4中多項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)，對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，二次減瘤術(shù)后化療或直接化療獲得完全緩解(complete response，CR)或部分緩解(partial response，PR)后，均可從PARPi單藥二線維持治療中獲益，實(shí)驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組。無(wú)論BRAC基因或HRD狀態(tài)，PARPi均可為鉑敏感ROC患者帶來獲益。其中，BRAC基因突變患者獲益最明顯，而HRD陽(yáng)性受益優(yōu)于HRD陰性，ROC患者可根據(jù)生物標(biāo)記物指導(dǎo)治療決策。由于尚無(wú)頭對(duì)頭的研究數(shù)據(jù)，不宜直接比較PARPi之間療效。值得注意的是，維持治療的前提條件是鉑敏感復(fù)發(fā)患者含鉑化療達(dá)到CR/PR,而對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)患者達(dá)CR/PR后的維持治療尚無(wú)循證學(xué)證據(jù)。此外，PARPi在攜帶BRCA突變/HRD患者中療效更顯著,而貝伐珠單抗則無(wú)相關(guān)的生物標(biāo)記物以判斷其敏感性，有待相關(guān)研究探索。

表5中研究表明PARPi單藥在多線后鉑耐藥ROC中顯示出良好的療效，尤其是在BRCA基因突變型患者中ORR能超過傳統(tǒng)非鉑單藥化療的ORR(約20%左右),PARPi已批準(zhǔn)用于后線卵巢癌單藥治療。而PARPi單藥在BRCA野生型鉑耐藥ROC治療中數(shù)據(jù)有限，這部分患者值得進(jìn)一步研究。這些研究都是單臂研究，缺乏PARPi單藥與臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比用于鉑耐藥ROC治療的隨機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)，兩者療效優(yōu)劣有待進(jìn)一步證實(shí)。

表3 貝伐珠單抗在ROC治療中的療效

表4 PARPi單藥在鉑敏感ROC中的療效

表5 PARPi單藥在鉑耐藥ROC中的療效

總之，基于上述大型臨床研究，2020第1版NCCN指南[44]指出鉑敏感復(fù)發(fā)后治療達(dá)CR/PR，有3種選擇，即可接受維持治療，可參加臨床試驗(yàn)，可觀察。關(guān)于維持治療，化療時(shí)已用貝伐珠單抗者，可繼續(xù)使用貝伐珠單抗，若考慮使用PARPi，需停用貝伐珠單抗；化療時(shí)未用貝伐珠單抗者，可采用PARPi維持治療。

3.3 去化療模式 對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是滿意的再次減瘤術(shù)+含鉑聯(lián)合化療+靶向藥物維持治療，提示患者在復(fù)發(fā)后，化療結(jié)束達(dá)CR/PR后才能接受維持治療，而臨床上，部分患者不能耐受反復(fù)的化療。因此，有部分學(xué)者提出去化療的概念，以靶向藥物替代化療，在相同療效下減少治療的毒副作用,延長(zhǎng)無(wú)鉑使用的間歇，為鉑再次使用創(chuàng)造條件。Mirza等[45]AVANOVA2研究顯示，無(wú)論HRD狀態(tài)，相比單藥尼拉帕尼，尼拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為無(wú)化療方案治療鉑敏感ROC患者可顯著延長(zhǎng)PFS(11.9個(gè)月vs 5.5個(gè)月,HR=0.35,95%CI為0.21～0.57，P<0.0001)。該研究結(jié)論有待III期臨床試驗(yàn)證實(shí)。Penson等[46]SOLO3研究也采用了去化療模式，該研究以非鉑單藥化療(脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、吉西他濱和拓?fù)涮婵?作為對(duì)照，顯示出單純奧拉帕利對(duì)攜帶BRCAm的鉑敏感ROC患者的顯著療效。對(duì)于臨床上難以耐受化療毒副作用的患者，可考慮選擇PARP抑制劑單藥。這兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)均存在缺陷:(1)在鉑敏感ROC患者中未設(shè)立含鉑化療+PARPi維持治療對(duì)照組，尚且不能說明靶向藥物去化療模式是否優(yōu)于已證實(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。(2)去化療方案納入均是鉑敏感復(fù)發(fā)患者，沒有涉及鉑耐藥患者，后者的研究更加重要。

目前，對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,尚無(wú)直接證據(jù)證實(shí)靶向治療能替代化療，手術(shù)和化療仍是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的基礎(chǔ)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑/PRAR抑制劑聯(lián)合抗血管生成的無(wú)化療方案是安全的、可耐受的，并可作為臨床療效的證據(jù)。期待更多高級(jí)別證據(jù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，使得無(wú)化療方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌成為可能。

隨著卵巢癌全程管理理念的發(fā)展，ROC患者維持治療階段相關(guān)不良反應(yīng)(AEs)的管理顯得至關(guān)重要。貝伐珠單抗主要AEs有高血壓、蛋白尿、胃腸穿孔等。PARP抑制劑AEs主要包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，最常見的有惡心、嘔吐、乏力和貧血等。對(duì)于1～2級(jí)AEs通常不需中斷PARPi治療。對(duì)于≥3級(jí)的嚴(yán)重AEs需減量甚至停用PARPi。對(duì)于體重<77kg患者，200mg劑量尼拉帕尼相比300mg劑量可降低ROC患者血小板減少的發(fā)生率[47]。當(dāng)患者出現(xiàn)難以糾正的貧血、血小板減少時(shí)，可考慮PARP抑制劑誘發(fā)的造血系統(tǒng)腫瘤，應(yīng)立即停用PARPi[48]?？傮w而言，AEs仍是可控可防。

4 免疫治療

分子靶向治療方興未艾，免疫治療又為ROC治療開辟了新的方向。免疫治療進(jìn)展主要包括免疫單藥治療或免疫治療聯(lián)合PARPi。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用靶點(diǎn)包括抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)、抗程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)等。

Matulonis等[49]KEYNOTE-100研究顯示，帕博利珠單抗單藥用于ROC患者表現(xiàn)出了一定的活性，總?cè)巳褐械腛RR為8%，而傳統(tǒng)的化療藥物治療鉑耐藥ROC患者ORR約為20%。由此可見，單用免疫治療ROC患者的療效不佳。此外，該研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 CPS≥10可作為療效預(yù)測(cè)因子。而既往治療線數(shù)和鉑敏感程度與療效無(wú)關(guān)。已有研究表明，單藥PARPi對(duì)BRCA突變型且鉑耐藥ROC療效甚好，ORR達(dá)25%～30%[50-51]，對(duì)BRCA突變型且鉑抵抗ROC的ORR有14%[41,52]，而對(duì)BRCA野生型且鉑耐藥ROC的ORR僅有5%[53-54]。單藥PD-1/PD-L1抑制劑在鉑耐藥ROC中ORR僅為10%[49]。早期臨床試驗(yàn)提示PD-1抗體聯(lián)合PARPi具有協(xié)同效應(yīng)?？傮w來看，PD-L1抑制劑單藥療效甚微，免疫抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑治療ROC將是一個(gè)新的研究方向。

TOPACIO研究[55]數(shù)據(jù)顯示，在入組的62例鉑耐藥ROC患者中，PARP抑制劑尼拉帕尼聯(lián)合抗PD-1單抗帕博利珠單抗治療顯示出療效。該研究總體人群的ORR約為18%，該研究針對(duì)46例生物標(biāo)記物選擇患者的分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法在BRCAm患者中的ORR約為29%(2/7)，BRCAwt患者ORR約為26%(9/34)，HRD(+)患者ORR約為27%(4/15)，HRD(-)患者ORR約為29%(7/24)，可見患者的療效與生物標(biāo)記物的狀態(tài)無(wú)關(guān)，各亞型患者均可獲益。該聯(lián)合療法比已有研究報(bào)道的單藥尼拉帕尼或單藥帕博利珠單抗治療的活性要高。此項(xiàng)研究屬于單臂試驗(yàn)，未設(shè)置非鉑單藥化療對(duì)照組且樣本量偏小易導(dǎo)致數(shù)據(jù)存在偏倚，需更大樣本量的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-L1抗體在鉑耐藥ROC患者中顯示出顯著療效，聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥，聯(lián)合用藥治療ROC將是未來的研究方向，需要更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

隨著新藥物的研發(fā)應(yīng)用，卵巢癌的治療將更加規(guī)范化、個(gè)體化和精準(zhǔn)化。靶向藥物維持治療顯著延長(zhǎng)了卵巢癌患者復(fù)發(fā)時(shí)間，卵巢癌進(jìn)入長(zhǎng)期可控制的綜合性慢病管理。Ⅱ期臨床研究證實(shí)了PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的療效，大規(guī)模的PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥和免疫治療藥物的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行，這將為臨床治療提供更多思路。