50例意外膽囊癌的診治和預(yù)后分析

楊云川，馬 翔，崔培元，周 遲，李傳濤

(蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽 蚌埠 233000)

據(jù)報道，中國每年新發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者約超過5萬例，每年膽囊癌相關(guān)死亡人數(shù)超過4萬例[1]。膽囊癌的預(yù)后非常差，確診后的5年生存率約為16%[2]。意外膽囊癌是指臨床上診斷為良性疾病行膽囊切除術(shù)，在術(shù)中或術(shù)后偶然發(fā)現(xiàn)的膽囊癌[3]。隨著腹腔鏡手術(shù)廣泛應(yīng)用，意外膽囊癌的診斷人數(shù)不斷增加。意外膽囊癌的治療和預(yù)后成為膽道外科的一個研究熱點。腹腔鏡膽囊切除術(shù)后意外膽囊癌的適當(dāng)診斷、治療和可能的預(yù)后因素仍不清楚并有爭議。本研究回顧性分析蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科50例意外膽囊癌的診治經(jīng)驗和預(yù)后情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科2005年1月至2015年12月間收治的50例意外膽囊癌患者病歷資料，由兩名獨立醫(yī)師從門診和住院病歷中進行收集。男17例，女33例，平均年齡(60.32±10.64)歲。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2020發(fā)布的膽囊癌指南分期標(biāo)準(zhǔn)，將收集到的病例分為T1a期9例、T1b期20例、T2期16例、T3期4例、T4期1例。10例接受姑息性膽囊切除術(shù)，40例接受根治性膽囊癌手術(shù)。納入研究的患者簽署治療知情同意書。所有患者均經(jīng)電話或門診隨訪，未發(fā)生失訪，末次隨訪時間2020年3月。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前診斷為膽囊良性疾病行腹腔鏡膽囊切除術(shù);(2)通過術(shù)中及術(shù)后病理證實為膽囊癌;(3)在我院進行了治療并得到充分隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整;(2)有其他惡性腫瘤病史。

1.3 手術(shù)方法患者最初均計劃在全麻下行常規(guī)三孔法腹腔鏡膽囊切除術(shù)，如腹腔粘連嚴(yán)重、操作困難中轉(zhuǎn)開放膽囊切除。手術(shù)醫(yī)師常規(guī)剖開膽囊標(biāo)本進行檢查。如懷疑膽囊腫瘤，行術(shù)中快速冰凍切片檢查。綜合考慮患者身體狀況及快速冰凍病理結(jié)果，決定是否行膽囊癌根治術(shù)。對于術(shù)后病理提示為意外膽囊癌患者，術(shù)后恢復(fù)可，一般1個月左右再次入院治療，完善檢查排除無腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)術(shù)后病理報告結(jié)果及患者身體狀況及意愿決定是否進一步手術(shù)治療。對于T1a期患者，單純膽囊切除可視為根治性手術(shù)。對于T1a期以上意外膽囊癌患者，僅切除膽囊，不進行淋巴清掃及肝臟切除被視為姑息性治療。膽囊癌根治手術(shù)包括肝切除(楔形切除膽囊床邊緣2～3 cm的肝組織或肝V/IVb段切除)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃。擴大膽囊癌根治術(shù)：具體術(shù)式根據(jù)腫瘤局部浸潤轉(zhuǎn)移的情況而定，一般在膽囊癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上加肝外膽管切除重建術(shù)、右半肝切除術(shù)等。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測方法將各因素分組，T1a和T1b為早期腫瘤，T2、T3及T4為晚期腫瘤;小于60歲視為低齡，大于等于60歲當(dāng)作高齡。分析意外膽囊癌患者診斷和治療情況，并行多因素分析影響長期生存的因素。對不同T分期和不同手術(shù)方式意外膽囊癌患者預(yù)后進行分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。生存期的統(tǒng)計分析采用Kaplan-Meier法，檢驗結(jié)果采用Log-Rank檢驗。采用Cox多因素分析模型對影響長期生存的因素進行檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征患者的臨床特征詳見表1。意外膽囊癌患者的癥狀主要包括腹痛、發(fā)熱。T1a期9例，均行膽囊切除術(shù);T1b期20例，6例行單純膽囊切除，14例行膽囊癌根治術(shù);T2期16例，2例行單純膽囊切除，14例行膽囊癌根治術(shù);T3期4例，2例行單純膽囊切除術(shù)，2例行膽囊癌根治術(shù)；T4期1例，行擴大膽囊癌根治術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥包括腹腔積液感染(5例)、肺炎伴胸腔積液(2例)、切口感染(2例)，對癥治療后恢復(fù)正常，未發(fā)生手術(shù)后死亡。

2.2 生存分析采用Log-rank檢驗，根治性切除對意外膽囊癌患者的預(yù)后有顯著影響(χ2=10.36，P=0.001)(圖1)。同樣的方法顯示不同分期的意外膽囊癌對患者生產(chǎn)率有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=12.26，P=0.001)(圖2)。T1b期患者20例，6例患者不愿再次手術(shù)，只行單純膽囊切除，14例患者行膽囊癌根治術(shù)。對于T1b期患者，膽囊癌根治術(shù)生存率明顯優(yōu)于單純膽囊切除術(shù)(χ2=4.23，P=0.040)(圖3)。

表1 意外膽囊患者的臨床特征 [n(%)]

圖1 手術(shù)方式對意外膽囊癌患者長期生存率的影響

圖2 T分期對意外膽囊癌患者長期生存率的影響

圖3 手術(shù)方式對T1b期意外膽囊癌患者生存率的影響

2.3 影響意外膽囊癌患者預(yù)后的多因素分析Cox模型分析顯示，T分期(P<0.001)和根治性手術(shù)(P<0.001)是影響預(yù)后的獨立因素。年齡(P=0.702)和性別(P=0.214)不是影響預(yù)后的獨立因素(表2)。

表2 影響意外膽囊癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

在實際的臨床工作中發(fā)現(xiàn)，意外膽囊癌的臨床癥狀一般包括腹痛、發(fā)熱和黃疸。這些臨床表現(xiàn)和膽囊炎的臨床表現(xiàn)相似，缺乏特異性。本研究中CA19-9異常僅占少數(shù)4/50(8%)，膽囊炎癥也可造成CA19-9升高。此外，由于膽囊壁增厚是這兩種疾病的在影像學(xué)上的共同特征，術(shù)前很難鑒別癌癥和炎癥。意外膽囊癌患者就診時大多數(shù)處在疾病早期，影像學(xué)檢查常常無法提示腫瘤可能。因此，我們建議常規(guī)剖開切除的膽囊標(biāo)本進行大體檢查。當(dāng)發(fā)現(xiàn)膽囊粘膜異常、息肉、結(jié)節(jié)或腫瘤時，應(yīng)行術(shù)中快速冰凍切片病理檢查。如果術(shù)中及時診斷意外膽囊癌并進行恰當(dāng)?shù)闹委?，可以避免患者遭受再次手術(shù)對身心的折磨，節(jié)約醫(yī)療資源[4]。但冷凍切片無法檢查整個病變，有時很難將原位癌與再生上皮非典型性區(qū)分開。此外，據(jù)報道其診斷浸潤深度的準(zhǔn)確性僅為70%～86%[5]，因此，冰凍切片的診斷存在不確定性。盡管冷凍切片結(jié)果陰性，但一旦懷疑為癌癥，應(yīng)在手術(shù)后積極追蹤石蠟切片的病理檢查結(jié)果[6]。

對于術(shù)后病理提示意外膽囊癌的患者，外科醫(yī)師決定是否應(yīng)該進行再次手術(shù)是一個備受關(guān)注的問題。再次手術(shù)的目的是為了達(dá)到腫瘤的R0切除，R0切除直接影響著意外膽囊癌患者的長期生存[7-8]。我們的研究也證明，根治性手術(shù)顯著改善了意外膽囊癌患者的預(yù)后。目前對意外膽囊癌再切除的指導(dǎo)原則僅基于T分期，對于T1a期患者建議單純膽囊切除，對于T2、T3和T4期患者建議行根治性再切除[9]。為了達(dá)到R0切除狀態(tài)，如果患者身體狀況允許，建議患者積極手術(shù)治療，以達(dá)到更好的療效。然而T1b期患者的意外膽囊癌的管理仍存在爭議。一些研究表明T1b期意外膽囊癌患者行膽囊切除術(shù)預(yù)后良好[10]。然而另一些研究建議T1b期意外膽囊癌患者行膽囊癌根治術(shù)，以獲得更好的生存獲益[11]。我們的研究發(fā)現(xiàn)T1b期行膽囊癌根治術(shù)生存率明顯優(yōu)于單純膽囊切除術(shù)。有文獻(xiàn)報道約16%T1b期膽囊呈現(xiàn)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。僅僅膽囊的膽囊切除，無法達(dá)到R0切除。這樣的情況下，患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性大大增加。在目前的情形，對于Tlb期意外膽囊癌患者，我們建議應(yīng)行膽囊癌根治術(shù)。和其他腫瘤一樣，意外膽囊癌也是一種異質(zhì)性很強的疾病[13]。對T1b期患者，單純考慮T分期決定意外膽囊癌治療方案是欠妥的。越來越多的研究要綜合考慮一些其他臨床病理特征，來指導(dǎo)意外膽囊癌患者的進一步治療方案[14]。最近，一種叫膽囊癌危險分層的預(yù)測模型被提出，它納入了T分期、組織分化、淋巴血管侵犯和周圍神經(jīng)侵犯來判斷意外膽囊癌的特性[15-16]。這些參數(shù)在初次膽囊切除術(shù)標(biāo)本的病理分析中都是常規(guī)報道的，在再次切除前很容易獲得，可以更好地對意外膽囊癌患者進行風(fēng)險分層并指導(dǎo)治療。開展高質(zhì)量的對T1b期意外膽囊癌的治療的研究仍然是很重要的。

目前，開腹或腹腔鏡膽囊癌根治手術(shù)是否對預(yù)后有顯著影響仍存在爭議。在日本的指南中，由于腹腔鏡膽囊切除術(shù)存在穿刺孔復(fù)發(fā)和腹膜種植的風(fēng)險，所以對于術(shù)前診斷或懷疑為膽囊癌的患者，建議選擇開放入路[17]。一些研究證明了手術(shù)方式與總生存率或疾病特異性生存率無關(guān)[12]。但考慮到膽囊癌患者年齡較大、再次手術(shù)腹腔粘連炎癥較重及操作困難，本中心仍然采用開腹行膽囊癌根治術(shù)。從初次膽囊切除術(shù)到再次手術(shù)的時間間隔在不同的研究中有相當(dāng)大的差異，時間范圍在1到11個月之間[14]。在一項大型的多中心研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)初次手術(shù)后4周內(nèi)接受治療的患者以及術(shù)后8周以上治療的患者的預(yù)后較差，4～8周的窗口期治療效果最好[18]。對于術(shù)后病理提示意外膽囊癌的患者，本中心建議患者術(shù)后1個月后再次入院評估進行病情評估決定下一步治療方案。如果在第一次手術(shù)中發(fā)生穿孔，可能允許一段時間的觀察，因為穿孔可能與較高的腫瘤傳播風(fēng)險和較差的生存率有關(guān)。

綜上所述，腫瘤的早期診斷和根治性治療對意外膽囊癌患者的長期生存非常重要。為了更好的預(yù)后，建議T1b期患者行膽囊癌根治術(shù)。