術(shù)前應(yīng)用TP方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌的效果及對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

柯柳楊 朱的霞 梁文勝

【摘要】 目的：探討術(shù)前應(yīng)用TP方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌的效果及對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。方法：選取2015年8月-2017年8月本院收治的68例局部晚期子宮頸癌患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（給予同步放化療）和觀察組（給予多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療），各34例。觀察兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物、毒性反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后。結(jié)果：觀察組有效率和手術(shù)率較對照組均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組SCC-Ag、CA125及CEA水平均降低，且觀察組SCC-Ag、CA125及CEA水平均較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組毒性反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組術(shù)后2年生存率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：術(shù)前應(yīng)用多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高治療效果，增加手術(shù)機(jī)會，改善腫瘤標(biāo)志物水平，毒性反應(yīng)少且能提高生存率。

【關(guān)鍵詞】 同步放化療 多西紫杉醇 順鉑 局部晚期子宮頸癌

[Abstract] Objective： To explore the effect of simultaneous radiochemotherapy followed by preoperative TP-induced chemotherapy on patients with advanced cervical cancer and its impact on long-term prognosis. Method： A total of 68 patients with locally advanced cervical cancer admitted to our hospital from August 2015 to August 2017 were selected as study subjects， they were divided into the control group （concurrent chemoradiotherapy） and the observation group （concurrent chemoradiotherapy after Docetaxel + Cisplatin regimen induced chemotherapy） according to the random number table， 34 cases in each group. The short-term efficacy， tumor markers， toxicity and long-term prognosis of the two groups were compared. Result： The effective rate and operation rate of the observation group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of SCC-Ag， CA125 and CEA in both groups were decreased， the levels of SCC-Ag， CA125 and CEA in the observation group were all lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of toxicity between the observation group and the control group （P>0.05）. 2-year survival rate in the observation group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Preoperative application of Docetaxel + Cisplatin regimen after induction chemotherapy and simultaneous chemoradiation therapy for patients with advanced cervical cancer can improve the treatment effect， increase the chance of surgery， improve the level of tumor markers， have fewer toxic reactions and improve survival rate.

[Key words] Simultaneous radiochemotherapy Docetaxel Cisplatin Locally advanced cervical cancer

子宮頸癌是婦科高發(fā)惡性腫瘤，由于該疾病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，部分患者在就診時處于晚期，處于該時期的患者單純予以手術(shù)治療，其長期生存率僅為40%以內(nèi)[1]。放化療是目前臨床用于縮小腫瘤病灶的術(shù)前非手術(shù)治療方法，放療直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈，同時能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，化療可抑制腫瘤細(xì)胞增殖[2-4]。相關(guān)研究指出，兩種方式單獨(dú)使用治療子宮頸癌的遠(yuǎn)期生存率僅為50%左右[5]。為此，臨床提出在誘導(dǎo)化療的基礎(chǔ)上予以同步放化療或許能進(jìn)一步縮小腫瘤，降低腫瘤侵襲范圍，創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會，以提高手術(shù)效果。為此，本研究將多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療方案應(yīng)用于晚期子宮頸癌患者中，旨在進(jìn)一步探討其應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2017年8月本院收治的68例局部晚期子宮頸癌患者為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《宮頸癌診斷與治療指南》中關(guān)于宮頸癌診斷且經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診標(biāo)準(zhǔn)[6];②符合放化療適應(yīng)證;③腫瘤直徑4 cm以上;④KPS評分80分以上;⑤臨床分期ⅡA2或ⅡB期;⑥入組前未接受過相關(guān)治療;⑦預(yù)計(jì)生存期>6個月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并放化療禁忌證;②合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③合并血液系統(tǒng)疾病;④對本研究藥物過敏;⑤合并其他部位惡性腫瘤;⑥依從性差，無法完成整個干預(yù)過程。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各34例。全部患者均已知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）放療方案：采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，在CT引導(dǎo)下定位，Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)下勾畫靶區(qū)，采用6 MVX光子線（醫(yī)科達(dá)Synergy直線加速器）VMAT全盆腔野外照射，DT50 Gy，200 cGy/次，1次/d，5次/周，分25次，5周完成。（2）對照組予以同步放化療，采用順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格：20 mL︰20 mg）單藥同步化療2個周期，每次間隔21 d靜脈滴入;順鉑100 mg/m2，D1，D22。（3）觀察組予以多西紫杉醇（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080443，規(guī)格：1 mL︰40 mg）+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療，靜脈滴入多西紫杉醇75 mg/m2，D1;順鉑75 mg/m2，D2;誘導(dǎo)化療2～3個周期，每次間隔21 d，放療開始后治療同對照組。兩組治療結(jié)束3周后進(jìn)行療效評價，經(jīng)婦科會診，有手術(shù)指征的行手術(shù)治療，無手術(shù)指征的行后裝治療。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物、毒性反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后。（1）近期療效：治療結(jié)束3周，參照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價[5]，靶病灶與病理淋巴結(jié)消失為完全緩解（CR）;腫瘤體積縮小≥50%為部分緩解（PR）;腫瘤體積縮小<50%或體積增大≤25%為穩(wěn)定（SD）;靶病灶體積增大>25%為進(jìn)展（PD）?？傆行?CR+PR，手術(shù)率=可行手術(shù)治療例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：抽取化療前后空腹血4 mL應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）及鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）。（3）毒性反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷、心臟毒性。（4）遠(yuǎn)期預(yù)后情況，隨訪2年，觀察兩組患者生存率。生存率=生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組近期總效率高于對照組（字2=3.985，P<0.05）;觀察組手術(shù)率高于對照組（字2=3.981，P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組SCC-Ag、CA125及CEA水平均降低，且觀察組SCC-Ag、CA125及CEA水平均較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組毒性反應(yīng)發(fā)生率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.5 兩組遠(yuǎn)期預(yù)后情況比較 隨訪2年，觀察組生存率為79.41%（27/34），高于對照組的55.88%（19/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.300，P<0.05）。

3 討論

對于局部晚期子宮頸癌由于腫瘤直徑較大且伴有宮旁浸潤，直接予以手術(shù)切除難度較大，故臨床多在術(shù)前采用放療和化療的形式縮小瘤體，提高手術(shù)切除完整性[7]。同步放化療是以往臨床常見的治療方式，兩者可協(xié)同產(chǎn)生加速腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。但對于部分放療靶區(qū)較大的患者而言，僅單純予以同步放化療可能會因放療產(chǎn)生的副作用較大而使該方案不能如期進(jìn)行，進(jìn)而導(dǎo)致療效不佳，減少手術(shù)機(jī)會。為此，探求更為合理的方法具有重要意義。

誘導(dǎo)化療后行同步放化療是在予以多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療的基礎(chǔ)上同步放化療，順鉑是當(dāng)前子宮頸癌化療方案中應(yīng)用較廣的非特異性抗癌藥物，可抑制多種腫瘤細(xì)胞，能破壞腫瘤細(xì)胞的DNA堿基，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，與此同時對腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜具有一定破壞作用，進(jìn)而有效殺滅腫瘤細(xì)胞[8-10]。多西紫杉醇是天然植物產(chǎn)物，由紫杉樹樹皮中提取，結(jié)合微管的微管蛋白子單元，可促進(jìn)細(xì)胞微管蛋白的聚集和凝固成束，同時能發(fā)揮預(yù)防解聚的作用，能在細(xì)胞周期G2期、M期發(fā)揮特異性作用，促使細(xì)胞在有絲分裂中細(xì)胞微管蛋白無法形成紡錘體和紡錘體絲，從而阻斷腫瘤細(xì)胞分裂、增殖的過程[11]。另外，可直接誘導(dǎo)子宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞分裂，能減輕順鉑產(chǎn)生的毒性作用，有效縮小腫瘤病灶，增強(qiáng)抗腫瘤效果。在此基礎(chǔ)上予以同步放化療能抑制放療后腫瘤細(xì)胞亞致死性和潛在致死性損傷的修復(fù)，使放射線需殺死的細(xì)胞指數(shù)進(jìn)一步減少，進(jìn)而間接提高放療效應(yīng)，兩種作用疊加，可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，為手術(shù)提供基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，手術(shù)率高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且與向安玲等[12]研究相符，說明術(shù)前予多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高治療效果，增加手術(shù)機(jī)會。

腫瘤標(biāo)志物水平是反應(yīng)腫瘤負(fù)荷、評估治療效果的重要依據(jù)[13]。CA125是高分子量的黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，主要在癌變的上皮細(xì)胞膜內(nèi)進(jìn)行表達(dá)[14];SCC-Ag是存在于子宮、子宮頸等鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞漿中的重要腫瘤標(biāo)志物。相關(guān)研究表明，28%～88%子宮頸鱗癌患者在接受治療前SCC-Ag水平超過正常范圍[15];CEA是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，作為廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對子宮頸癌具有一定的診斷價值[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組化療后SCC-Ag、CA125及CEA均較對照組低（P<0.05），說明術(shù)前予多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可降低腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因可能是順鉑和多西紫杉醇方案誘導(dǎo)化療可作用于DNA鏈上的堿基，使復(fù)制模板功能受到一定的損傷，同時抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和修復(fù)。同時增加同步放化療，可作用于細(xì)胞周期G1期，改善腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，促使放療敏感性增加，進(jìn)而增加血液供應(yīng)，使腫瘤退縮，利于化療藥物釋放，兩種作用疊加，加速腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)而減低腫瘤標(biāo)志物水平的表達(dá)。

放射線和化學(xué)藥物因不具有特異性，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時對機(jī)體正常細(xì)胞造成同樣的損傷，故引起消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷等毒副反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率較對照組稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），和陳蕾[18]研究相符，說明術(shù)前多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者不會增加毒副反應(yīng)。分析其可能原因：順鉑屬于鉑金屬絡(luò)合物，作用強(qiáng)且抗腫瘤廣泛，可增生細(xì)胞DNA，并與DNA上堿基結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞DNA合成和修復(fù);紫杉醇則可直接促使HeLa子宮頸癌細(xì)胞凋亡，減輕毒性，同時能抑制微管蛋白解聚，使微管蛋白結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。兩種藥物合用無交叉耐藥等優(yōu)點(diǎn)，能殺滅放射野外微小轉(zhuǎn)移灶，抑制腫瘤細(xì)胞在放療后產(chǎn)生的加速和再增殖，同時能改善腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)增加血液供應(yīng)，使腫瘤退縮，進(jìn)一步降低子宮頸癌腫瘤細(xì)胞活力故不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。組間對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，觀察組生存率高于對照組（P<0.05），說明術(shù)前多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高生存率。分析其原因可能是多西紫杉醇屬于新型抗微管藥物，可引發(fā)長時間的有絲分裂紡錘體檢查點(diǎn)的激活、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[19];順鉑和脫氧核糖核酸鏈形成交聯(lián)，進(jìn)一步破壞腫瘤細(xì)胞DNA合成，降低腫瘤細(xì)胞活性，避免術(shù)中散播，清除隱匿的微轉(zhuǎn)移灶[20]。在此基礎(chǔ)上予以同步放化療可對放療后加速增殖的癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)一步縮小瘤體積，緩解腫瘤負(fù)荷，降低術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移，從而提高手術(shù)根治性切除率，進(jìn)一步提高生存率。本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少，故需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。

綜上所述，術(shù)前應(yīng)用多西紫杉醇+順鉑方案誘導(dǎo)化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高治療效果，增加手術(shù)機(jī)會，改善腫瘤標(biāo)志物水平，毒性反應(yīng)少且能提高生存率。

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（收稿日期：2020-05-20） （本文編輯：劉蓉艷）