從肝腦相維初探圍絕經(jīng)期肝郁證神經(jīng)環(huán)路的研究策略

黃睿婷 張鵬橫 阮璐薇 任秋萍

【摘要】 情志變化是圍絕經(jīng)期肝郁證的主要臨床表現(xiàn)，亦是肝郁病理的外在表現(xiàn)，與“肝主疏泄，調(diào)節(jié)情志”密切相關(guān)。中醫(yī)肝調(diào)節(jié)情志的調(diào)控因素復(fù)雜，其中以大腦的中樞調(diào)控為主，而神經(jīng)環(huán)路又是中樞調(diào)控的基本單位。因此，本文以肝腦相維為切入點，從肝調(diào)節(jié)情志所涉及的神經(jīng)環(huán)路角度，揭示圍絕經(jīng)期肝郁證的病理機制，旨在豐富“肝主疏泄，調(diào)節(jié)情志”的科學(xué)內(nèi)涵，以期為相關(guān)研究提供新的方法與策略。

【關(guān)鍵詞】 肝腦相關(guān) 情志 神經(jīng)環(huán)路 圍絕經(jīng)期 肝郁證

[Abstract] Emotional change is the main clinical manifestation of liver stagnation in perimenopausal period， and also the external manifestation of liver depression pathology， which correlates with “l(fā)iver controlling dispersion and regulating emotion”. Its complex that the factors of liver regulating emotion， among which the central regulation of brain is the main one， whats more neuronal circuit is the basic unit of central regulation. Therefore， in this paper， from the perspective of neuronal circuit involved in liver regulating emotion， the liver-brain correlation is used as the entry point， to reveal the pathological mechanism of liver stagnation in perimenopausal period. In order to enrich the scientific connotation of “l(fā)iver controlling dispersion and regulating emotion”， as well as provide new methods and strategies for research.

[Key words] Liver-brain correlation Emotion Neuronal circuit Perimenopausal period Liver stagnation

肝氣郁是肝臟病理變化中最為常見的一種病理變化，常以精神情志變化為其臨床表現(xiàn)。有研究指出，從生理學(xué)基礎(chǔ)角度，肝主疏泄的調(diào)控中樞主要涉及大腦，而神經(jīng)環(huán)路是構(gòu)成腦部神經(jīng)系統(tǒng)的基本單元[1]。圍絕經(jīng)期肝郁證以情志精神變化為主要臨床表現(xiàn)，主要包括抑郁和焦慮，兩者常伴隨出現(xiàn)，該病以肝為起病之源，腦為傳病之所[2]。因此以肝腦相維為理論基礎(chǔ)，從肝調(diào)節(jié)情志所涉及相關(guān)神經(jīng)環(huán)路著手，進(jìn)而對如何研究圍絕經(jīng)期肝郁證的病理機制展開討論。

1 肝腦相維的理論淵源

1.1 肝臟象理論的現(xiàn)狀 中醫(yī)認(rèn)為肝位于腹腔，橫隔之下，右脅之內(nèi)，與現(xiàn)代解剖學(xué)整體定位上大致相符。然西醫(yī)之肝，為實質(zhì)性的器官;中醫(yī)之肝，脫離解剖范疇，為氣化、氣機的肝[3]。肝屬木，木曰曲直，具生長、生發(fā)、條達(dá)之勢。因此由木之特性，決定疏泄為肝之肝臟首要功能。肝主疏泄，氣機調(diào)暢，流通全身自如;肝藏血，血得以藏，樞調(diào)周身血液。肝體陰而用陽，氣為陽、為用，擔(dān)任功能，血為陰、為體，擔(dān)任物質(zhì)基礎(chǔ)，故肝藏血功能則為疏泄附屬?！蹲x醫(yī)隨筆》曰：“肝者，貫陰陽，統(tǒng)血氣……握升降之樞”，提示肝為一身氣化發(fā)生之始，是保證機體“陰平陽秘”生理狀態(tài)的前提條件，對機體而言肝主疏泄功能有重要地位。因此在臨床與研究應(yīng)用方面，肝主疏泄應(yīng)用廣泛，肝藏血應(yīng)用較少。

1.2 腦神學(xué)說的理論淵源 《靈樞·海論》：“腦為髓之海……髓海有余，則輕勁多力，自過其度;髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”，說明腦對視聽言動活動具有支配作用;腦的功能強弱與髓海充盈密不可分。漢代《老子中經(jīng)》：“泥丸君者，腦神也。乃生于腦，腎根心精之元也”，明·張景岳注《素問·本病》云：“人之腦為髓海，是謂上丹田，太乙帝君所居，亦曰泥丸宮君，總眾神者也”。此處“泥丸”即為“腦神”，有統(tǒng)帥諸神之功。

直至西方醫(yī)學(xué)傳入我國，其中的大腦神經(jīng)學(xué)說融入先前的腦神理論，腦神學(xué)說得到逐步興起。清·汪昂《本草備要·辛夷》：“人之記性，皆在腦中。小兒善忘者，腦未滿也;老人健忘者，腦漸空也。凡人外見一物，必有一形影留于腦中”，又王清任在《醫(yī)林改錯·腦髓說》中提出“靈機記性，不在心在腦”，肯定記憶、視聽言語等高級神經(jīng)活動功能由腦所主，指出腦的盛衰與精神情志密切相關(guān)，明確“腦主神明”理論。

當(dāng)代亦有諸多學(xué)者支持“腦主神明”理論，由此，目前的腦神學(xué)說為腦主神明而總統(tǒng)諸神，神明包括精神、意識、思維活動。腦神功能正常，則精神振奮、情志調(diào)暢、神志清晰、思維敏捷、反應(yīng)靈敏;如若異常，則有精神萎靡、情志失調(diào)、思維混亂，意識模糊，反應(yīng)遲鈍等病理癥狀的產(chǎn)生[4-5]。

1.3 肝腦相維的提出 基于肝臟象理論與腦神學(xué)說，當(dāng)代學(xué)者將肝腦與郁病相聯(lián)，明確提出“郁病與肝腦相關(guān)”觀點，強調(diào)肝為起病之源，腦為傳病之所，肝腦在郁病臟腑辨證中具有重要地位[6]。這一觀點亦在臨床與實驗研究中得到印證[7-8]。圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)屬中醫(yī)“郁證”范疇，有觀點認(rèn)為，肝腦相維為從肝腦論治圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)提供了理論依據(jù)[9]。亦有相關(guān)研究證實肝腦在經(jīng)絡(luò)循行方面聯(lián)系緊密，在功能連接方面存在相互動態(tài)調(diào)節(jié)[10-13]。此類研究皆揭示了肝腦相維應(yīng)用于中醫(yī)肝系統(tǒng)疾病的可行性與科學(xué)性。

2 中醫(yī)腦與神經(jīng)環(huán)路的相關(guān)性

2.1 中醫(yī)腦與神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)聯(lián)系 中醫(yī)言腦，居于頭骨之內(nèi)，《全體新論》：“頭骨居上，共八骨湊合而成，以保護(hù)全腦”，又《靈樞·海論》：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風(fēng)府”，道家又以“內(nèi)視法”洞察腦部結(jié)構(gòu)，劃為四方四隅及并中央，共九個區(qū)域。現(xiàn)代解剖學(xué)認(rèn)為腦亦由九部分構(gòu)成，提示中西醫(yī)腦部解剖定位大致相符。神經(jīng)環(huán)路是大腦神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是由神經(jīng)元軸突、樹突末端和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)成的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)[14]。因此某種程度上可視神經(jīng)環(huán)路為中醫(yī)腦的重要結(jié)構(gòu)組成之一。

2.2 中醫(yī)腦與情感神經(jīng)環(huán)路的功能聯(lián)系 中醫(yī)腦在功能上具有整體觀念，“腦為六神之宅”，主神明而總統(tǒng)諸神，在機體神志、認(rèn)知、情志活動中擔(dān)任主要角色，對下屬臟腑具有統(tǒng)領(lǐng)地位。西醫(yī)認(rèn)為，大腦是機體控制情緒的核心部位，各個分區(qū)協(xié)同作用導(dǎo)致機體精神情志變化。而情感神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜，各腦區(qū)間協(xié)同作用且相互制約共同維系環(huán)路穩(wěn)態(tài)，其紊亂易導(dǎo)致機體情緒障礙[15]。因此中醫(yī)腦從整體觀念統(tǒng)籌情志，情感神經(jīng)環(huán)路從微觀層次調(diào)控情志，兩者對機體情志功能正常行使都具有重要意義。

3 肝調(diào)節(jié)情志的神經(jīng)環(huán)路

肝失疏泄的主要臨床癥狀為精神情志變化，包括抑郁與焦慮，結(jié)合祖國醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代科學(xué)研究技術(shù)，發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮的重疊病機亦為肝失疏泄[16-17]。因此初步探討肝調(diào)節(jié)情志相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)環(huán)路，應(yīng)從抑郁與焦慮兩方面入手。

3.1 前額葉皮層-伏核-中腦腹側(cè)被蓋區(qū)神經(jīng)環(huán)路 有研究認(rèn)為，獎賞是肝主疏泄內(nèi)涵的體現(xiàn)，而中樞獎賞系統(tǒng)的神經(jīng)環(huán)路可能是肝主疏泄的神經(jīng)通路之一[18]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)病機制與前額葉皮層-伏核-中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（PFC-NAc-VTA）神經(jīng)環(huán)路的功能失調(diào)相關(guān)[19]。其中，杏仁核、丘腦、海馬等腦區(qū)也參與獎賞行為的調(diào)控，在PFC與下丘腦、中腦區(qū)之間起纖維關(guān)聯(lián)作用[20]。

機體情志變動，信號傳遞至腦部PFC區(qū)，該區(qū)將谷氨酸神經(jīng)元投射至NAc區(qū)，作用于該區(qū)內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸受體上，抑制γ-氨基丁酸神經(jīng)元活動，使得VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元受抑制作用減弱，多巴胺得到釋放，從而使情志調(diào)暢[21]。當(dāng)此神經(jīng)環(huán)路失調(diào)，腦區(qū)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)投射受阻，表現(xiàn)為快感缺失為主的情志癥狀，這與肝失疏泄所產(chǎn)生的癥狀具有一定相似之處[22]。

3.2 邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路 已有相關(guān)研究通過PET、MRI等現(xiàn)代技術(shù)，證實邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦（limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT）神經(jīng)環(huán)路對情志的調(diào)控具有重要作用，并且該環(huán)路亦為逍遙散發(fā)揮抗抑郁的作用腦區(qū)[23-25]。此環(huán)路的重要組成部分為海馬結(jié)構(gòu)、紋狀體、丘腦及額葉深部白質(zhì)，因其涉及腦區(qū)眾多、涉及神經(jīng)遞質(zhì)復(fù)雜，在精神情志變化中的機制尚未明確[26]。

3.3 Papez環(huán)路 Papez環(huán)路（海馬-乳頭體-丘腦前核-杏仁核復(fù)合體-扣帶回-海馬旁回-海馬）以邊緣系統(tǒng)為中心，已被證實是多種精神情緒障礙的病理學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[27]。邊緣系統(tǒng)參與并調(diào)節(jié)情緒、記憶、學(xué)習(xí)和行為等活動，海馬作為其重要結(jié)構(gòu)之一，在此環(huán)路中起主要連接作用[28-29]。廣泛性焦慮癥在焦慮障礙中與抑郁癥相關(guān)系數(shù)最高[30]。相關(guān)研究使用疏肝清熱健脾法能有效修復(fù)廣泛性焦慮癥大鼠Papez環(huán)路腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷，以起到抗焦慮作用[31]。

4 圍絕經(jīng)期肝郁證神經(jīng)環(huán)路的研究策略

抑郁與焦慮密切相關(guān)，對比PFC-NAc-VTA神經(jīng)環(huán)路、LCSPT神經(jīng)環(huán)路與Papez環(huán)路，發(fā)現(xiàn)三者共同涉及主要腦區(qū)為海馬、杏仁核、丘腦、紋狀體和皮層額葉，提示肝郁證有可能在這些腦區(qū)變化最為明顯。

圍絕經(jīng)期是女性絕經(jīng)前后的一段特殊時期，在該時期卵巢功能下降，雌激素分泌水平紊亂，引起機體中樞神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常，導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的軀體癥狀明顯，誘發(fā)不良情緒，為圍絕經(jīng)期肝郁證發(fā)生發(fā)展奠定病理基礎(chǔ)?；诟文X相維理論，觀察圍絕經(jīng)期肝郁證的腦部變化，對了解其病理機制有重要意義。

圍絕經(jīng)期肝郁證以情志精神變化為主要臨床表現(xiàn)，包括抑郁和焦慮。目前對于該病的研究大多集中于單個腦區(qū)或多個腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)含量變化，又因情志變化機制復(fù)雜，無法明確其具體變化。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的日益更新，因影像學(xué)的無創(chuàng)性與直觀性，其在情志精神疾病發(fā)病機制的研究中應(yīng)用愈加廣泛。目前趨向于使用多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)手段，反應(yīng)腦結(jié)構(gòu)與功能變化，揭示生理病理機制，為臨床與研究提供重要支撐。

因此在對圍絕經(jīng)期肝郁證進(jìn)行機制研究時，或可綜合抑郁癥、廣泛性焦慮癥與相關(guān)情志疾病，以PFC-NAc-VTA神經(jīng)環(huán)路、LCSPT神經(jīng)環(huán)路與Papez神經(jīng)環(huán)路等作為切入點，從多角度、多層次觀察圍絕經(jīng)期肝郁證的病理機制是否與神經(jīng)環(huán)路中海馬、杏仁核、丘腦、紋狀體、皮層額葉等相關(guān)腦區(qū)和其他相關(guān)變化具有聯(lián)系，尋找圍絕經(jīng)期肝郁證相關(guān)腦區(qū)之間的功能、結(jié)構(gòu)連接，繪制該病腦連接圖譜，基于連接圖譜以研究腦區(qū)之間的神經(jīng)遞質(zhì)等微觀物質(zhì)變化，同時以疏肝解郁治則作為驗證手段，以此豐富中醫(yī)“肝主疏泄，調(diào)節(jié)情志”“肝腦相維”等中醫(yī)肝臟象理論。

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（收稿日期：2020-09-01） （本文編輯：田婧）