二甲雙胍抗抑郁作用的研究進展

陶雪 龍恩武 熊堉 蔣敏 童榮生 邊原 吳行偉

摘 要 目的：探討二甲雙胍抗抑郁作用的研究進展，為抑郁癥尤其是合并2型糖尿?。═2DM）的抑郁癥治療提供新的藥物選擇。方法：對二甲雙胍與T2DM及抑郁癥的聯(lián)系、二甲雙胍的抗抑郁機制及其抗抑郁作用的人群和劑量特征的研究進展進行了綜述。結果與結論：二甲雙胍是治療T2DM的一線藥物，其治療T2DM的安全性好，并可通過抗糖尿病、抗炎、抗氧化、直接修復受損的海馬結構等機制發(fā)揮抗抑郁作用。二甲雙胍治療抑郁癥的反應性與性別密切相關;其用于改善抑郁癥的劑量與治療T2DM相當，但目前研究樣本量較小，國內(nèi)尚未開展對二甲雙胍抗抑郁的大型隊列研究。因此，對于二甲雙胍改善抑郁癥的作用機制及其在中國人群中的抗抑郁效果及應用，仍需進一步大規(guī)模、高質量的研究證實。

關鍵詞 二甲雙胍;抑郁癥;2型糖尿病;抗抑郁機制

中圖分類號 R969.3;R971+.43 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）07-0885-06

抑郁癥是現(xiàn)代社會常見的神經(jīng)精神障礙疾病之一。臨床上傳統(tǒng)用于治療抑郁癥的藥物包括選擇性5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取抑制劑、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥以及單胺氧化酶抑制劑[1]。然而，這些抗抑郁藥物在臨床治療中均有一些局限性，如單胺類藥物可能需要幾周甚至幾個月時間才能產(chǎn)生治療反應。研究表明，谷氨酸能藥物（如拉莫三嗪、利魯唑）可以產(chǎn)生更快、更持久的抗抑郁效果，但這些藥物療效有限，在20%～30%的抑郁癥患者中會出現(xiàn)耐藥性[2]。另外，長期服用抗抑郁藥物易導致患者代謝異常[如體質量增加、高血糖、高空腹血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗（IR）和脂代謝紊亂等]，可能會加重或誘發(fā)糖尿病[3]。因此，對2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）合并抑郁癥患者選擇常規(guī)的抗抑郁藥物進行治療，可能對T2DM控制不利，亟需探尋新的藥物或方法來治療抑郁癥患者，尤其是抑郁癥合并T2DM患者。二甲雙胍的藥理作用廣泛，用于治療T2DM時可顯著改善血糖水平，并且安全性較好，是治療T2DM的一線藥物[4]。近期1項基于丹麥人群的大樣本隊列研究表明，二甲雙胍單用或與其他降糖藥合用均可降低抑郁癥的發(fā)生率[5]，表明二甲雙胍可能具有抗抑郁作用，但其抗抑郁的作用機制尚未完全明確，并且缺乏大規(guī)模的中國人群研究。鑒于二甲雙胍的良好特性，若能找到充分證據(jù)說明其具有抗抑郁作用，則可為抑郁癥治療提供新的藥物選擇?；诖?，筆者對二甲雙胍抗抑郁作用的研究進展進行了綜述，旨在為抑郁癥的治療，尤其是抑郁癥合并T2DM的治療藥物選擇提供參考。

1 二甲雙胍與T2DM及抑郁癥

1.1 T2DM與抑郁癥的聯(lián)系

T2DM是常見的慢性病之一。有研究表明，T2DM與抑郁癥之間具有一定內(nèi)在聯(lián)系，T2DM患者患抑郁癥風險較健康人群高，而抑郁癥患者患T2DM風險也較健康人群更高[6-7]。T2DM合并抑郁癥共同損害患者的身體健康，并與患者自我管理效率較低、糖尿病并發(fā)癥風險較高、心血管死亡率和全因死亡率較高相關[8-9]。從病理生理學的角度看，T2DM與抑郁癥之間的生物學途徑存在部分重疊，主要表現(xiàn)在與單純T2DM患者相比，有抑郁癥狀的T2DM患者的循環(huán)系統(tǒng)炎癥標志物會增加[10-12]。T2DM的一個核心病理生理特征即IR，而IR也與抑郁癥狀密切相關[10，12];另外，這兩種疾病有許多共同的生活方式和環(huán)境風險因素（例如飲食、體力活動等）[13-14]。降糖藥可通過一系列的不同作用控制血糖，包括改善IR、刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌;同時其對于T2DM合并抑郁癥的患者，除了可控制血糖外，還可能對改善抑郁癥有益[10，15]。因此，若能證實降糖藥的抗抑郁作用，不僅為控制抑郁癥提供了新的選擇，對于T2DM合并抑郁癥的患者還能減少用藥種類、降低醫(yī)療支出、提高生活質量。

1.2 二甲雙胍與抑郁癥

二甲雙胍在臨床上應用已有50多年，其能有效減少肝臟葡萄糖的生成，在抑制腸道吸收葡萄糖的同時增加外周組織對葡萄糖的攝取，并改善T2DM患者對胰島素的敏感性，而且不增加體質量，單獨使用時通常也不會導致低血糖，安全性較好，是目前治療T2DM的一線藥物[4]。另有研究表明，二甲雙胍可通過多重作用（如降低血糖、修復受損海馬結構、抗炎等）來改善患者的認知功能，用于治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茨海默病、自閉癥譜系障礙和腦缺血）[16-18]。因此，二甲雙胍相較于其他降糖藥物，更具有用于治療抑郁癥的潛力。

2 二甲雙胍抗抑郁的作用機制

二甲雙胍主要可通過抗糖尿病，抗炎、抗氧化以及直接修復受損的海馬結構等機制發(fā)揮抗抑郁作用。

2.1 抗糖尿病相關機制

2.1.1 降低血糖 免疫激活與糖尿病和抑郁癥的發(fā)病機制有關[19]。有研究表明，T2DM合并抑郁癥患者較單純糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平更高，高血糖與高水平HbA1c與抑郁量表得分之間呈正相關，這可能是慢性高血糖在免疫激活中起到了關鍵作用[20]。另一項研究將58例T2DM合并抑郁癥患者分為兩組，一組采用二甲雙胍治療（治療組），另一組采用安慰劑治療24周，并采用蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）和漢密爾頓抑郁癥17項評分量表（HRSD-17）進行評價。結果表明，二甲雙胍組能顯著降低患者MADRS、HRSD-17量表得分，改善抑郁癥狀;與安慰劑組比較，二甲雙胍組的HbA1c水平更低，血糖得到了較好的控制[21]。二甲雙胍在降糖方面效果較好，單藥使用時可使HbA1c水平下降1.0%～2.0%[22]?？梢姡纂p胍可能是通過降低血糖作用來減少免疫激活，從而減輕抑郁癥狀。

2.1.2 改善IR 有較多研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺軸、神經(jīng)發(fā)生（包括神經(jīng)干細胞的增殖、分裂、分化、遷移、成熟等一系列連續(xù)進程）、突觸可塑性和神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而在情感調(diào)節(jié)中發(fā)揮有益作用[23-26]。多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，代謝紊亂及雄性激素水平會導致IR[26]，這與T2DM患者也會出現(xiàn)IR一致。二甲雙胍是治療PCOS的常用處方藥，1項前瞻性、多中心、隊列研究在沙特阿拉伯和約旦的4家婦科診所考察了二甲雙胍對PCOS患者抑郁和焦慮癥狀的影響，結果表明，與僅接受生活方式干預（如控制飲食、加強運動等）的33例PCOS患者相比，在進行生活方式干預的同時服用二甲雙胍的53例患者患嚴重抑郁癥的概率降低得更明顯，表明二甲雙胍對PCOS引起的抑郁和焦慮癥狀有一定的治療作用[24]。有研究表明，在重度抑郁癥患者的大腦中存在IR，因此胰島素信號的受損可能與抑郁癥的發(fā)病有關[25]。1項包含44例PCOS患者的臨床研究表明，二甲雙胍可成功提高成人和青少年組PCOS患者的胰島素敏感性，改善IR，并降低成人抑郁癥的嚴重程度，改善抑郁癥狀[26]?？梢?，二甲雙胍的抗抑郁作用可能是通過改善IR來實現(xiàn)的。

2.1.3 降低支鏈氨基酸水平和刺激5-HT釋放 盡管目前尚未確定IR與抑郁癥之間關系的神經(jīng)生物學機制，但目前有幾項人群研究表明，循環(huán)支鏈氨基酸（BCAA）的水平與IR呈正相關[27-29]。BCAA是蛋白質中的3種常見氨基酸，包括纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸，這3種氨基酸可通過增加胰島素和生長激素的釋放而促進合成代謝。機體循環(huán)中的BCAA水平升高預示著IR的嚴重性，同時限制了大型中性氨基酸轉運蛋白1通過血腦屏障吸收色氨酸進入大腦[30]。5-HT系統(tǒng)在增強大腦可塑性中具有有益作用，其神經(jīng)傳遞缺陷是T2DM、IR和抑郁癥的共同基礎[31]。有研究表明，BCAA可能會影響5-HT的產(chǎn)生，從而導致焦慮癥狀[32]。二甲雙胍是常用的胰島素增敏劑，已有研究表明其具有神經(jīng)保護、神經(jīng)營養(yǎng)的作用[33]。有研究表明，在喂食高脂飲食的抑郁癥模型小鼠中縫背核中5-HT神經(jīng)元的電活動受損時，會導致海馬細胞外5-HT濃度降低;而使用二甲雙胍能降低小鼠循環(huán)中BCAA水平、刺激5-HT神經(jīng)元的興奮性、增加海馬5-HT神經(jīng)傳遞，從而緩解小鼠的抑郁癥狀[34]。上述研究結果均提示，二甲雙胍的抗抑郁作用可能是通過降低BCAA水平、刺激5-TH釋放來實現(xiàn)的。

2.2 抗炎、抗氧化機制

2.2.1 抑制外周和中樞NLRP3炎癥小體 核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體是一種細胞內(nèi)多蛋白復合體，是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（NLRs）家族中的核心蛋白[35]。NLRP3炎性小體可被多種危險信號激活，如通過配體受體識別的病原體相關分子模式和在細胞損傷后釋放的具有免疫調(diào)節(jié)活性細胞因子的損傷相關分子模式，都可激活NLRP3炎性小體[36]。NLRP3炎性小體的激活導致胱天蛋白酶1（Caspase-1）的成熟及其底物白細胞介素1β（IL-1β）和IL-18的加工，最終引發(fā)炎癥[37]。NLRP3炎癥小體與許多疾病的病理生理過程有關，其中包括抑郁癥和T2DM[38-39]。1項研究建立了慢性輕度應激（CMS）小鼠模型并培養(yǎng)了原代巨噬細胞用于篩選抗抑郁的候選藥物，結果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能顯著抑制小鼠外周巨噬細胞和中央海馬區(qū)NLRP3炎性小體的激活，從而促進Caspase-1裂解以及抑制IL-1β的分泌，由此減輕CMS誘導的快感缺乏抑郁癥模型中的抑郁樣行為，表明二甲雙胍的抗抑郁作用可能是通過抑制外周巨噬細胞和中央海馬區(qū)NLRP3炎癥小體的激活來實現(xiàn)的[40]。

2.2.2 可激活腺苷酸活化蛋白激酶 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一種進化上保守的絲氨酸/蘇氨酸異三聚體激酶，是生物體內(nèi)主要的能量感受器，起著代謝主開關的作用，是維持能量動態(tài)平衡所必需的[41]。AMPK可通過催化α亞基中的蘇氨酸172（T172）的磷酸化而被激活，以此響應各種應激（如缺氧、缺糖和氧化應激）[41-42]。慢性應激會導致與精神疾病相關的病理生理改變，其中包括抑郁癥，而能量代謝障礙是包括抑郁癥在內(nèi)的精神疾病中觀察到的最一致的特征之一，因此維持能量動態(tài)平衡在抑郁癥的控制中至關重要[41，43]。二甲雙胍在生物體外和體內(nèi)都是公認的AMPK激活劑[44]。研究表明，激活AMPK可改善人體精神壓力誘導的記憶缺陷[45]。有研究表明，二甲雙胍在CMS模型小鼠中具有快速的抗抑郁樣作用，并且使用抑制AMPK激活的化合物或敲除海馬AMPKα可阻斷二甲雙胍的抗抑郁作用，提示二甲雙胍可能具有通過激活AMPK來治療應激性抑郁癥的可行性[46]。另有研究表明，二甲雙胍可增強慢性社交挫敗應激模型小鼠海馬組織和原代培養(yǎng)神經(jīng)元中AMPK的磷酸化從而改善抑郁癥狀，并且抑制AMPK激活的化合物在體外可完全阻斷二甲雙胍的上調(diào)組蛋白乙酰化、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達和突觸重塑的作用，表明AMPK激活可能是抗抑郁治療的重要機制之一[47]。

2.2.3 抑制環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白表達和磷酸化 環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）是大腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生中的主要轉錄因子，其磷酸化形式為激活狀態(tài)，多種蛋白激酶可使該轉錄因子磷酸化并將CREB轉化為其活性形式[48]。CREB可作用于DNA并促使產(chǎn)生BDNF蛋白，這對神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元的發(fā)育很重要[48]。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）可以激活腦細胞中的蛋白激酶B（Akt），并且在該蛋白激活之后，參與神經(jīng)變性的糖原合酶激酶3（GSK3）將被抑制，從而保護細胞免受GSK3的神經(jīng)變性作用[49]。有研究表明，二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)CREB/BDNF和Akt/GSK3信號通路抑制GSK3水平升高，并使Akt蛋白表達和磷酸化水平降低，從而抑制氧化應激和炎癥，還可抑制行為變化（如焦慮、抑郁）、認知障礙和運動活動障礙[50]。因此，二甲雙胍的抗抑郁作用可能是通過上述途徑觸發(fā)了神經(jīng)保護性屏障的形成。

2.2.4 其他抗炎、抗氧化機制 有研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平的升高與抑郁癥也相關，而二甲雙胍可降低TNF-α水平[51]。近年有報道稱，二甲雙胍可在慢性溫和不可預知應激（CUMS）模型小鼠中通過胰高血糖素樣肽1（GLP-1）依賴機制滲透到腦下垂體、額葉皮質和海馬區(qū)，從而發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用[52]。另有研究表明，二甲雙胍除了具有增強GLP-1活性的作用外，還可能參與了抗氧化防御的激活和抗氧化酶活性的提高，這種類型的激活可能參與了防止某些神經(jīng)退行性變的神經(jīng)保護過程[50]。此外，有報道稱，二甲雙胍在口服給藥6 h后，可在Wistar大鼠大腦中達到藥物濃度峰值，腦組織與血漿的藥物濃度比值為0.99，表明二甲雙胍具有較高的血腦屏障滲透率，能有效到達大腦并發(fā)揮藥效[53]。由此可見，二甲雙胍可通過多種渠道發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，從而改善抑郁癥狀。

2.3 直接修復受損的海馬結構

大腦的海馬區(qū)域是應激反應的作用靶點區(qū)域，在情緒反應和學習記憶中發(fā)揮著重要的作用，海馬區(qū)損傷與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展有密切關系[54]。在正常情況下，海馬神經(jīng)元結構完整、染色均一、細胞排列整齊;但慢性應激會使海馬的功能和形態(tài)發(fā)生異常改變，表現(xiàn)為海馬體積縮小、神經(jīng)發(fā)生減少、神經(jīng)元回路中斷、樹突狀過程縮回和神經(jīng)元喪失[55]。有研究表明，海馬CA1、CA3區(qū)對慢性應激的反應最為靈敏，抑郁模型大鼠的CA1和CA3區(qū)細胞排列紊亂、數(shù)量減少、染色變淺，細胞之間的間隙增大;使用二甲雙胍干預后，慢性不可預測性溫和CUMS抑郁模型大鼠的快感缺乏、絕望無助和認知障礙等抑郁表現(xiàn)得到改善，并通過尼氏染色觀察到大鼠海馬的異常結構變化有所修復[54]。另有研究表明，長期使用二甲雙胍可促進小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生改變，使海馬神經(jīng)逐漸修復，從而改善抑郁癥狀，提示二甲雙胍可以修復抑郁導致的海馬形態(tài)結構紊亂[56]。還有研究表明，AMPK在體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元以及體內(nèi)海馬組織中大量表達，二甲雙胍可能是通過先激活AMPK，再進一步修復受損的海馬結構[57]。由此可見，二甲雙胍的抗抑郁作用可能是通過直接修復受損的海馬結構、激活AMPK，或是二者共同作用的機制來實現(xiàn)的。

2.4 其他機制

抑郁癥的病因復雜，發(fā)病機制尚未完全明確。目前，較為公認的發(fā)病因素有遺傳因素、生化因素和心理素質因素等;其中生化因素以單胺類神經(jīng)遞質學說在抑郁癥的發(fā)病機制中認可度較高，該假說認為抑郁癥與人類情感活動有關的神經(jīng)遞質的變化有關（如NE、5-HT、DA含量降低等）[58]。有小樣本研究表明，二甲雙胍在改善PCOS患者心理狀態(tài)和異常情緒的同時，也能改善血清單胺類神經(jīng)遞質的含量，但還需要進一步的研究驗證[59]。

3 二甲雙胍抗抑郁作用的人群及劑量特征

鑒于抑郁癥治療的復雜性，目前有關二甲雙胍對抑郁癥有益作用的證據(jù)需要進一步探討。性別差異是要考慮的一個重要因素，抑郁癥患者對治療的反應與性別密切相關[60]。另外，在使用二甲雙胍發(fā)揮抗抑郁療效的同時，應盡可能避免潛在的不良反應，故需要關注臨床上二甲雙胍產(chǎn)生有益效果所需的劑量。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍用于改善抑郁癥的劑量與治療T2DM的用法用量相似，都是從小劑量開始，再逐漸增加至維持劑量，且研究期間均未報道有不良反應發(fā)生，說明在這種劑量下使用二甲雙胍的安全性較好[21，24，26]。二甲雙胍抗抑郁的人群及劑量特征見表1。

4 結語

目前，有較多臨床和動物研究表明，二甲雙胍具有抗抑郁作用，其主要的機制包括降低血糖、改善IR、降低支鏈氨基酸水平、刺激5-HT釋放、抗炎、抗氧化以及直接修復受損的海馬結構等。因此，對于T2DM合并抑郁癥以及有抑郁高風險的T2DM患者可推薦首選二甲雙胍進行治療;對于T2DM合并抑郁癥的患者，二甲雙胍將來有望替代傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療;對于非T2DM的抑郁癥患者，二甲雙胍也可能成為新的治療選擇。然而，我國目前尚未開展相關的大型的人群隊列研究，關于二甲雙胍改善抑郁的機制及在中國人群中的效果及應用，仍需要進一步大規(guī)模、高質量的研究證實。

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（收稿日期：2020-12-02 修回日期：2021-01-26）

（編輯：羅 瑞）