瑞馬唑侖與丙泊酚對乳腺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的影響比較

李亞琦 李曉曦 繆長虹 盧錫華 李長生

摘 要 目的：比較瑞馬唑侖與丙泊酚靜脈麻醉對乳腺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的影響。方法：將擇期行乳腺癌根治術(shù)的患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為瑞馬唑侖組（R組）和丙泊酚組（P組）。麻醉誘導(dǎo)時，R組患者靜脈推注瑞馬唑侖0.2 mg/kg+舒芬太尼0.3 μg/kg+順阿曲庫銨0.2 mg/kg;P組患者靜脈推注丙泊酚2 mg/kg+舒芬太尼0.3 μg/kg+順阿曲庫銨0.2 mg/kg。麻醉維持時，R組患者靜脈泵注瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）+瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）;P組患者靜脈泵注丙泊酚4～10 mg/（kg· h）+瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）;兩組患者均間斷靜脈推注順阿曲庫銨。術(shù)中監(jiān)測患者麻醉深度并據(jù)此調(diào)整瑞馬唑侖、丙泊酚和瑞芬太尼的泵注速度。記錄兩組患者術(shù)中輸液量、失血量、手術(shù)時間、阿片類藥物用量，術(shù)后24、72 h時的視覺模擬評分法（VAS）評分;同時，測定麻醉誘導(dǎo)前30 min、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h時兩組患者T淋巴群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷（NK）細(xì)胞的水平以及不良反應(yīng)發(fā)生率，并計算CD4+/CD8+比值;記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者術(shù)中輸液量、失血量、手術(shù)時間、阿片類藥物用量，術(shù)后24、72 h時的VAS評分以及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與麻醉誘導(dǎo)前30 min比較，兩組患者在術(shù)后24 h時的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著降低（P<0.05）;與P組比較，R組患者在術(shù)后24 h時的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著升高（P<0.05）。結(jié)論：用于麻醉維持時，瑞馬唑侖對乳腺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫的抑制作用小于丙泊酚。

關(guān)鍵詞 麻醉;丙泊酚;瑞馬唑侖;細(xì)胞免疫;乳腺癌根治術(shù)

中圖分類號 R614;R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）07-0860-05

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the effects of intravenous anesthesia with remimazolam and propofol on perioperative cellular immune function in patients underwent radical mastectomy. METHODS： Eighty patients underwent selective radical mastectomy were collected， and then randomly divided into remimazolam group （group R） and propofol group （group P）. During anesthesia induction， group R was intravenously injected with remimazolam 0.2 mg/kg+sufentanil 0.3 μg/kg+cisatracurium 0.2? ? ?mg/kg; group R was intravenously injected with propofol 2 mg/kg+sufentanil 0.3 μg/kg+cisatracurium 0.2 mg/kg. During anesthesia maintenance， group R was intravenously pumped with remimazolam 0.4-1.2 mg/（kg·h）+remifentanil 0.1-0.2 μg/（kg·min）; group P was intravenously pumped with propofol 4-10 mg/（kg·h）+remifentanil 0.1-0.2 μg/（kg·min）. Both groups were given intravenous injection of cisatracurium intermittently. The anesthesia depth was monitored during the operation and the pumping speed of remimazolam， propofol and remifentanil was adjusted accordingly. The intraoperative infusion volume， blood loss， operation time， opioid dosage， and visual analogue scale （VAS） scores at 24 and 72 hours after operation were recorded in 2 groups; at the same time， the levels of T lymphocyte CD3+， CD4+， CD8+ and NK cells were measured 30 min before anesthesia induction， 24 h and 72 h after operation; CD4+/CD8+ was also calculated. The incidence of ADR was recorded in 2 groups. RESULTS： There was no statistical significance in intraoperative infusion volume， blood loss， operation time， opioid dosage， VAS score at 24， 72 hours after operation and the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）.? Compared with 30 min before anesthesia induction， the levels of CD3+， CD4+， NK cells and CD4+/CD8+ ratio in 2 groups at 24 hours after operation were significantly decreased （P<0.05）; compared with group P， the levels of CD3+， CD4+ and NK cells as well as CD4+/CD8+ ratio in group R increased significantly in group R （P<0.05）. CONCLUSIONS： For anesthesia maintenance， the inhibitory effects of remimazolam on perioperative cellular immunity in patients underwent radical mastectomy are poorer than propofol.

KEYWORDS? ?Anesthesia; Propofol; Remimazolam; Cellular immunity; Radical mastectomy

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中國女性中的發(fā)病率逐年升高[1]。乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是其相關(guān)死亡的主要原因[2]。研究證明，患者免疫系統(tǒng)受損可使惡性細(xì)胞逃避宿主免疫監(jiān)視，與圍術(shù)期腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[3]。目前，外科手術(shù)是乳腺癌的一線治療方式，但麻醉和手術(shù)可以抑制患者免疫功能，從而影響腫瘤的轉(zhuǎn)移和患者的預(yù)后[4-5]。因此，尋找對患者免疫功能影響較小的麻醉藥物成為臨床亟待解決的重點和難點問題。丙泊酚是臨床常用的靜脈麻醉藥，具有誘導(dǎo)迅速、恢復(fù)快的特點[6]，但也存在一些不良反應(yīng)，如呼吸和循環(huán)抑制、注射痛、代謝性酸中毒、丙泊酚輸注綜合征等[7-8]。Aggarwal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚用于麻醉誘導(dǎo)可引起顯著的低血壓，而圍術(shù)期長時間低血壓會增加患者心肌缺血的風(fēng)險，特別是對于一些老年以及高血壓患者[10]。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖對患者呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的影響較小[11]，無注射痛，長時間輸注無蓄積，且其拮抗劑氟馬西尼能逆轉(zhuǎn)其鎮(zhèn)靜作用、縮短麻醉后恢復(fù)時間;此外，瑞馬唑侖經(jīng)血漿酯酶代謝，不依賴肝腎功能，可用于重癥監(jiān)護患者，特別是肝腎功能不全的患者，有助于患者術(shù)后快速恢復(fù)[8，12]，安全性良好，臨床應(yīng)用前景較好。研究表明，丙泊酚具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠增強外周T細(xì)胞的活化與分化，從而增強細(xì)胞免疫功能[13]。但瑞馬唑侖是否亦可以保護圍術(shù)期患者細(xì)胞免疫功能尚未見文獻(xiàn)報道。因此，本研究擬比較瑞馬唑侖與丙泊酚對乳腺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的影響，為乳腺癌手術(shù)的麻醉藥物選擇提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）擬行乳腺癌根治術(shù)治療者;（2）年齡35～65歲[1-3];（3）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級I～Ⅱ級;（4）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為18～28 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前合并嚴(yán)重的心、肝、腎及內(nèi)分泌疾病或免疫系統(tǒng)疾病者;（2）有放化療史、激素治療史、免疫輔助治療史及輸血史者;（3）術(shù)前合并腎上腺皮質(zhì)功能不全者;（4）長期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物者;（5）有麻醉藥過敏史者;（6）有精神病史者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因各種原因?qū)е滦g(shù)中改變手術(shù)方式者;（2）術(shù)后出現(xiàn)出血、發(fā)熱、感染者。

1.2 研究對象

按上述納排標(biāo)準(zhǔn)，選擇鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（簡稱“我院”）2019年10月至2020年6月收治的擬行乳腺癌根治術(shù)的患者80例，均為女性，主刀醫(yī)師均來自同一三級醫(yī)師組，術(shù)后采用統(tǒng)一外科治療與護理。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為瑞馬唑侖組 （R組）和丙泊酚組（P組），各40例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法

所有患者入手術(shù)室前均禁食8 h、禁飲4 h;入室后監(jiān)測心電圖、心率、血壓、血氧飽和度（SPO2）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）及神經(jīng)肌肉傳遞功能等指標(biāo)，同時建立外周靜脈通路輸液、充分去氮給氧。

麻醉誘導(dǎo)方案為：R組患者靜脈推注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20190034，規(guī)格為36 mg（按C21H19BrN4O2計）]0.2 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格為1 mL ∶ 50 μg（按C22H30N2O2S計）] 0.3 μg/kg+注射用苯磺順阿曲庫銨[上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格為10 mg（按C53H72N2O12計）]0.2 mg/kg;P組患者靜脈推注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液[北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字J20160041，規(guī)格為50 mL ∶ 0.5 g（按C12H18O計）]2 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3 μg/kg+注射用苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg。兩組患者均氣管插管、機械通氣，使其潮氣量為8～10 mL/kg、吸呼比為1 ∶ 2、呼吸頻率為10～12次/min、PETCO2為35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持術(shù)中血壓波動幅度在基線值的20%以內(nèi)、BIS值為40～60的良好的麻醉深度。

麻醉維持方案為：R組患者靜脈泵注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格為1 mg（按C20H28N2O5計）]0.1～0.2? ? ? ?μg/（kg·min）;P組患者靜脈泵注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液4～10 mg/（kg· h）+注射用鹽酸瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg· min）。兩組患者均根據(jù)肌松檢測結(jié)果間斷追加注射用苯磺酸順阿曲庫銨以維持4個成串刺激（TOF）為0。根據(jù)BIS值調(diào)整瑞馬唑侖、丙泊酚和瑞芬太尼的泵注速度，維持術(shù)中血壓波動幅度在基線值的20%以內(nèi)、BIS值為40～60的良好的麻醉深度。手術(shù)結(jié)束前5 min停止給藥。此外，術(shù)中由麻醉科醫(yī)師根據(jù)患者血流動力學(xué)指標(biāo)和臨床經(jīng)驗酌情使用血管活性藥物。

手術(shù)結(jié)束后，所有患者轉(zhuǎn)入麻醉后監(jiān)測治療室，待其咳嗽和吞咽反射恢復(fù)、意識基本清楚、呼吸空氣10 min后的SpO2>95%時拔除氣管導(dǎo)管。所有患者均使用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛。采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）評價術(shù)后疼痛程度（VAS評分將疼痛分為10分，其中0分表示無痛、10分表示劇痛，中間部分表示不同程度的疼痛）。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）記錄患者術(shù)中輸液量、失血量、手術(shù)時間和阿片類藥物用量;（2）記錄患者術(shù)后24、72 h的VAS評分;（3）麻醉誘導(dǎo)前30 min、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h時各采集患者外周靜脈血樣2 mL，放入抗凝試管中混勻，采用Gallios/Navios流式細(xì)胞儀（美國Beckman Coulter公司）測定T淋巴亞群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷（NK）細(xì)胞的水平，并計算CD4+/CD8+比值;（4）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS Statistics 26軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析;組間同一時間點比較采用兩獨立樣本t檢驗;組間分類變量比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、術(shù)中情況及藥物用量的比較

兩組患者的年齡、BMI、ASA分級等一般資料和術(shù)中輸液量、失血量、手術(shù)時間以及阿片類藥物用量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表1所示。

2.2 兩組患者術(shù)后疼痛評分的比較

兩組患者術(shù)后24、72 h的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表2所示。

2.3 兩組患者在不同時間點細(xì)胞免疫功能的比較

麻醉誘導(dǎo)前30 min，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平以及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與麻醉誘導(dǎo)前30 min比較，兩組患者在術(shù)后24 h時的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著降低（P<0.05），而在術(shù)后24 h時的CD8+水平以及在術(shù)后72 h時上述免疫指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與P組比較，R組患者在術(shù)后24 h時的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著升高（P<0.05），而CD8+水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者在術(shù)后72 h時上述免疫指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者在不同時間點細(xì)胞免疫指標(biāo)的比較如表3所示。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、蘇醒期躁動、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表4所示。

3 討論

乳腺癌患者經(jīng)過外科手術(shù)切除原發(fā)腫瘤并進行放療或其他輔助化療后，仍有30%～40%死于腫瘤轉(zhuǎn)移[2]。免疫功能是腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，已有研究證明腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能抑制有關(guān)[14]。雖然外科手術(shù)是治療腫瘤的主要方法，但手術(shù)和麻醉均能影響患者的免疫功能[15]。因此，腫瘤患者在圍術(shù)期合理地應(yīng)用麻醉藥物從而減少或避免其免疫功能的紊亂，有利于改善患者預(yù)后。

T淋巴細(xì)胞亞群在細(xì)胞免疫中起著重要的作用，其中CD3+可識別抗原呈遞細(xì)胞，與細(xì)胞免疫總水平相關(guān)[16];CD4+為輔助T細(xì)胞，具有調(diào)控或者“輔助”其他淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[17];CD8+為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其在外周血中的計數(shù)與腫瘤的良好預(yù)后呈正相關(guān)[18];CD4+/CD8+比值可反映機體免疫功能狀態(tài)，是評估疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后不良的重要標(biāo)志，該比值降低則提示免疫功能降低、疾病惡化和預(yù)后不良[19];NK細(xì)胞有防止腫瘤擴散的作用，通過介導(dǎo)靶細(xì)胞的死亡來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，是抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分[20]。

丙泊酚是臨床常用的靜脈麻醉藥物，通過作用于患者中樞γ-氨基丁酸 （GABA）受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，具有麻醉程度可控、起效迅速、作用時間短、不良反應(yīng)少等特點[21]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在術(shù)后24 h時的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平和CD4+/CD8+比值均出現(xiàn)了下降趨勢，術(shù)后72 h恢復(fù)至術(shù)前水平，說明手術(shù)和麻醉可導(dǎo)致短暫且可逆的免疫抑制。已有研究表明，丙泊酚在體內(nèi)具有抗腫瘤免疫作用[22];其對腫瘤患者免疫抑制的作用在術(shù)后第1天達(dá)到高峰，術(shù)后第3天患者免疫功能恢復(fù)至正常水平[3，23]，這與本研究中T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的變化趨勢相同。圍術(shù)期發(fā)生的免疫變化主要是由于手術(shù)創(chuàng)傷和隨后的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)激活了患者下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸從而誘導(dǎo)皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素的釋放，而皮質(zhì)醇可抑制細(xì)胞免疫[13]。免疫器官或淋巴器官是由交感神經(jīng)纖維支配的，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活后，由神經(jīng)末梢釋放的兒茶酚胺對免疫抑制起主要作用[3]。免疫抑制在手術(shù)后數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，并持續(xù)數(shù)天，這與手術(shù)創(chuàng)傷的程度成正比[13]。與采用揮發(fā)性麻醉藥和阿片類藥物進行全麻相比，丙泊酚麻醉可減少圍術(shù)期免疫抑制和血管生成，其機制可能與減少手術(shù)創(chuàng)傷引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)有關(guān)[3]。HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)通過激活并釋放兒茶酚胺、前列腺素E2（PGE2）等物質(zhì)來抑制細(xì)胞免疫，而丙泊酚可抑制這一反應(yīng)，從而減少免疫抑制和乳腺癌的復(fù)發(fā)[13，24]。Yan等[25]的研究提示丙泊酚的抗腫瘤作用可能與環(huán)氧化酶（COX）抑制有關(guān)。Cho等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能抑制COX-2的活性，減少PGE2的產(chǎn)生，從而減少對NK細(xì)胞的抑制。而NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性，是機體對抗局部腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的主要防御手段[20];在乳腺癌患者中，NK細(xì)胞水平與腫瘤的分期和轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)[27];在動物和人體研究中，丙泊酚能保留NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性，從而抑制腫瘤生長[24，28]。另外，臨床研究還表明，丙泊酚能較好地促進輔助T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，維持Th1/Th2比值平衡，抑制手術(shù)應(yīng)激，從而減輕手術(shù)引起的免疫抑制[29]。Javadov等[30]的研究顯示，腹腔注射丙泊酚能上調(diào)小鼠的抗腫瘤免疫，增強細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，明顯抑制腫瘤生長。

瑞馬唑侖是一種新型的超短效苯二氮 類藥物，與GABA受體有很高的親和力，能快速作用于GABAA受體，使Cl-通道開放、Cl-內(nèi)流，引起神經(jīng)細(xì)胞膜發(fā)生超極化，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[31]。研究表明，苯二氮 類藥物能抑制膿毒癥小鼠的炎性反應(yīng)[32]，還能抑制應(yīng)激時促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇濃度的升高[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞都能表達(dá)GABAA受體，而GABAA可通過抑制細(xì)胞因子分泌和調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖來影響免疫細(xì)胞功能[34]。瑞馬唑侖同丙泊酚一樣，通過激活中樞GABAA受體來抑制神經(jīng)元活動[35]，因此，其可能通過GABAA介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)影響免疫功能。該藥通過血漿酯酶代謝，不依賴肝腎功能，對患者血流動力學(xué)影響較輕，鎮(zhèn)靜起效快，半衰期短，藥動學(xué)特征呈線性，清除與體質(zhì)量無關(guān)，故臨床優(yōu)勢明顯[12]。此外，瑞馬唑侖作為一種全麻藥用于外科手術(shù)時，與丙泊酚組比較，患者需要使用血管加壓素治療的次數(shù)更少、心動過緩的發(fā)生率更低，因此該藥更適合用于老年及血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者[9]。本研究結(jié)果表明，與丙泊酚組比較，瑞馬唑侖組患者在術(shù)后24 h時的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平均顯著升高，說明瑞馬唑侖對T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的抑制程度較輕;CD4+/CD8+比值也顯著升高，說明瑞馬唑侖對細(xì)胞免疫的抑制程度較輕，患者預(yù)后較好;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明瑞馬唑侖與丙泊酚的安全性相當(dāng)。

綜上所述，瑞馬唑侖與丙泊酚都能夠在一定程度上減輕乳腺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期手術(shù)創(chuàng)傷引起的免疫功能抑制作用，但在用于麻醉維持時，瑞馬唑侖的免疫抑制作用小于丙泊酚。本研究結(jié)果可為乳腺癌手術(shù)患者選擇合適的麻醉藥并減少圍術(shù)期的細(xì)胞免疫抑制提供參考。但本研究樣本量較少，且未對>65歲的手術(shù)患者的細(xì)胞免疫功能進行研究，故此結(jié)論仍需大樣本、多中心研究進一步探討。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會.中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南：2020版[J].中華腫瘤雜志，2020，42（10）：781-797.

[ 2 ] SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics，2020[J]. CA Cancer J Clin，2020，70（1）：7-30.

[ 3 ] LIU S，GU X，ZHU L，et al. Effects of propofol and sevoflurane on perioperative immune response in patients undergoing laparoscopic radical hysterectomy for cervical cancer[J]. Medicine （Baltimore），2016，95（49）：e5479.

[ 4 ] OH C S，LEE J，YOON T G，et al. Effect of equipotent doses of propofol versus sevoflurane anesthesia on regulatory T cells after breast cancer surgery[J]. Anesthesiology，2018，129（5）：921-931.

[ 5 ] PONFERRADA A R，ORRIACH J L G，MANSO A M， et al. Anaesthesia and cancer：can anaesthetic drugs modify gene expression？[J]. Ecancermedicalscience，2020，14：1080.

[ 6 ] GAO X，MI Y，GUO N，et al. The mechanism of propofol in cancer development：an updated review[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2020，16（2）：e3-e11.

[ 7 ] JACOBI J，F(xiàn)RASER G L，COURSIN D B，et al. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult[J]. Crit Care Med，2002，30（1）：119-141.

[ 8 ] DOI M，MORITA K，TAKEDA J，et al. Efficacy and safety of remimazolam versus propofol for general anesthesia：a multicenter，single-blind，randomized，parallel-group，phase Ⅱb/Ⅲ trial[J]. J Anesth，2020，34（4）：543-553.

[ 9 ] AGGARWAL S，GOYAL V K，CHATURVEDI S K，et al. A comparative study between propofol and etomidate in patients under general anesthesia[J]. Braz J Anesthesiol，2016，66（3）：237-241.

[10] 田春.依托咪酯和丙泊酚應(yīng)用于老年高血壓患者全麻誘導(dǎo)對血流動力學(xué)影響的對比分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2020，20（A4）：228-229、231.

[11] WORTHINGTON M T，ANTONIK L J，GOLDWATER D R，et al. A phase Ⅰb，dose-finding study of multiple doses of remimazolam （CNS 7056） in volunteers undergoing colonoscopy[J]. Anesth Analg，2013，117（5）：1093-1100.

[12]? ? 王春艷，于泳浩.瑞馬唑侖臨床研究進展[J].中華麻醉學(xué)雜志，2019，39（3）：261-263.

[13] KIM R. Effects of surgery and anesthetic choice on immunosuppression and cancer recurrence[J]. J Transl Med，2018，16（1）：8.

[14] YAP A，LOPEZ-OLIVO M A，DUBOWITZ J，et al. Anesthetic technique and cancer outcomes：a meta-analysis? ? of total intravenous versus volatile anesthesia[J]. Can J? ? ? Anaesth，2019，66（5）：546-561.

[15] RAIGON-PONFERRADA A，RECIO M E D，GUERRERO-ORRIACH J L，et al. Breast cancer and anesthesia[J]. Curr Pharm Des，2019，25（28）：2998-3004.

[16] YANG J，XU J，E Y，et al. Predictive and prognostic value of circulating blood lymphocyte subsets in metastatic breast cancer[J]. Cancer Med，2019，8（2）：492-500.

[17] BORST J，AHRENDS T，BABALA N，et al. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2018，18（10）：635-647.

[18] ZHANG T，F(xiàn)AN Y，LIU K，et al. Effects of different ge- neral anaesthetic techniques on immune responses in patients undergoing surgery for tongue cancer[J]. Anaesth Intensive Care，2014，42（2）：220-227.

[19] WANG K，SHEN T，SIEGAL G P，et al. The CD4/CD8? ratio of tumor-infiltrating lymphocytes at the tumor-host interface has prognostic value in triple-negative breast cancer[J]. Hum Pathol，2017，69：110-117.

[20] HODGINS J J，KHAN S T，PARK M M，et al. Killers 2.0：NK cell therapies at the forefront of cancer control[J]. J Clin Invest，2019，129（9）：3499-3510.

[21] PEREIRA J V，SANJANWALA R M，MOHAMMED M K，et al. Dexmedetomidine versus propofol sedation in redu- cing delirium among older adults in the ICU：a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Anaesthesiol，2020，37（2）：121-131.

[22] 張穎，李玉文，張鐵軍.丙泊酚的非麻醉作用及作用機制[J].中國藥業(yè)，2020，29（19）：1-4.

[23] WOO J H，BAIK H J，KIM C H，et al. Effect of propofol and desflurane on immune cell populations in breast cancer patients：a randomized trial[J]. J Korean Med Sci，2015，30（10）：1503-1508.

[24] LEE J H，KANG S H，KIM Y，et al. Effects of propofol-based total intravenous anesthesia on recurrence and overall survival in patients after modified radical mastectomy：a retrospective study[J]. Korean J Anesthesiol，2016，69（2）：126-132.

[25] YAN T，ZHANG G H，WANG B N，et al. Effects of propofol/remifentanil-based total intravenous anesthesia versus sevoflurane-based inhalational anesthesia on the release of VEGF-C and TGF-β and prognosis after breast cancer surgery：a prospective，randomized and controlled study[J]. BMC Anesthesiol，2018，18（1）：131.

[26] CHO J S，LEE M H，KIM S I，et al. The effects of perio- perative anesthesia and analgesia on immune function in patients undergoing breast cancer resection：a prospective randomized study[J]. Int J Med Sci，2017，14（10）：970- 976.

[27] GARCIA-CHAGOLLAN M，CARRANZA-TORRES I E，CARRANZA-ROSALES P，et al. Expression of NK cell surface receptors in breast cancer tissue as predictors of resistance to antineoplastic treatment[J]. Technol Cancer Res Treat，2018，17：1533033818764499.

[28] CONNOLLY C，MADDEN S F，BUGGY D J，et al. Expression of anaesthetic and analgesic drug target genes in excised breast tumour tissue：association with clinical? ?disease recurrence or metastasis[J]. PLoS One，2017，12（5）：e0177105.

[29] LONGHINI F，BRUNI A，GAROFALO E，et al. Anesthe- tic strategies in oncological surgery：not only a simple sleep，but also impact on immunosuppression and cancer recurrence[J]. Cancer Manag Res，2020，12：931-940.

[30] JAVADOV S A，LIM K H，KERR P M，et al. Protection of hearts from reperfusion injury by propofol is associated with inhibition of the mitochondrial permeability transition[J]. Cardiovasc Res，2000，45（2）：360-369.

[31] SNEYD J R，RIGBY-JONES A E. Remimazolam for? ? ?anaesthesia or sedation[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2020，33（4）：506-511.

[32] XIAO D，ZHANG D，XIANG D，et al. Effects of fentanyl，midazolam and their combination on immune function an mortality in mice with sepsis[J]. Exp Ther Med，2015，9（4）：1494-1500.

[33] OKIMURA T，OGAWA M，YAMAUCHI T. Stress and immune responses：Ⅲ：effect of restraint stress on delayed type hypersensitivity （DTH） response，natural killer （NK） activity and phagocytosis in mice[J]. Jpn J Pharmacol，1986，41（2）：229-235.

[34] KOCHIYAMA T，LI X，NAKAYAMA H，et al. Effect of propofol on the production of inflammatory cytokines by human polarized macrophages[J/OL]. Mediators Inflamm，2019，2019：1919538[2021-02-04]. https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31007601/.DOI：10.1155/2019/1919538.

[35] KEAM S J. Remimazolam：first approval[J]. Drugs，2020，80（6）：625-633.

（收稿日期：2020-12-18 修回日期：2021-03-10）

（編輯：胡曉霖）