經(jīng)尿道前列腺等離子雙極電切術(shù)與剜除術(shù)治療良性前列腺增生的有效性和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

李緒輝，訾 豪，，黃 興，3，王永博，閻思宇，婁佳奡，4，鄧雨晴，5，李路遙，，朱 聰，靳英輝，李曉東，曾憲濤，3

1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

2. 河南大學(xué)循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化研究院（河南開封 475000）

3. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科（武漢 430071）

4. 武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院（武漢 430081）

5. 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院甲乳外科（武漢 430014）

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性最常見的疾病之一，也是下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）的主要原因[1]。根據(jù)全球疾病負擔(dān)2019（Global Burden of Diseases 2019，GBD 2019） 的估計，2019年全球BPH的發(fā)病例數(shù)和標化發(fā)病率分別為1 126萬和280.4/10萬，導(dǎo)致的傷殘損失壽命年為186萬人年，LUTS與BPH已成為重要的疾病負擔(dān)[2-3]。經(jīng)尿道前列腺等離子雙極電切術(shù)（transurethral plasmakinetic resection of prostate，TUPKP）作為治療BPH的重要術(shù)式，使用生理鹽水作為導(dǎo)電液體，采用逐步切除法切除腺體，已在臨床實踐中獲得了較好的療效和安全性[4]。同時，經(jīng)尿道前列腺等離子雙極剜除術(shù)（transurethral plasmakinetic enucleation of prostate，TUPEP）在臨床中的應(yīng)用也逐漸增多，其將增生的腺體在前列腺外科包膜內(nèi)完整切除或剝離后粉碎[4]。在臨床實踐中，兩種手術(shù)方式的有效性和安全性比較已成為臨床醫(yī)師重點關(guān)注的問題之一。李勝等Meta分析表明，兩種手術(shù)方式療效相似，而TUPEP的安全性更高[5-6]；另外兩篇Meta分析比較了兩種手術(shù)方式對于普通體積和大體積前列腺（分別定義為大于60 mL和70 mL）的治療效果，也得出了類似的結(jié)論[7-8]。目前，中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南（2019版）根據(jù)80 mL的分類標準將前列腺體積分為普通體積（＜80 mL）和大體積（≥80 mL），并依據(jù)不同的前列腺體積來推薦手術(shù)治療方式[9]，且鑒于近年來有多項相關(guān)臨床研究發(fā)表，因此本研究對TUPKP和TUPEP治療普通體積（＜80 mL）和大體積（≥80 mL）BPH的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價與Meta分析，以期為臨床實踐及指南制訂提供最新的研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗，干預(yù)措施試驗組為TUPKP，對照組為TUPEP；②研究對象經(jīng)臨床確診為BPH的患者，并根據(jù)前列腺體積分為普通體積患者（＜80 mL）和大體積患者（≥80 mL）；③包含至少一項以下結(jié)局指標：有效性指標包括國際前列腺癥狀評分（IPSS）、生活質(zhì)量（QoL）、最大尿流率（Qmax）、殘余尿量（PVR）、國際勃起功能指數(shù)-5 （IIEF-5）、手術(shù)切除組織量（g），安全性指標包括手術(shù)時間（min）、住院時間（day）、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間（day）、膀胱沖洗時間（h）、術(shù)中出血量（mL）、包膜穿孔、術(shù)后尿道狹窄、暫時性尿失禁、逆行射精、膀胱痙攣、尿潴留、尿路感染。

排除標準：①重復(fù)發(fā)表的研究，選擇其中最新發(fā)表的或隨訪時間最長的一項研究；②非中、英文的研究；③未提供前列腺體積或無法計算前列腺體積的研究；④未報告受試者人數(shù)的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及萬方數(shù)據(jù)庫。由于《中國良性前列腺增生癥經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)治療指南（2018標準版）》已經(jīng)系統(tǒng)檢索了以上數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月31日的相關(guān)文獻，因此本研究在此基礎(chǔ)上確定檢索時間為2018年1月1日至2020年9月15日。同時，手工檢索《中國良性前列腺增生癥經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)治療指南（2018標準版）》納入的文獻及其他系統(tǒng)評價的參考文獻。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索，中文檢索詞包括：前列腺增生、前列腺肥大、經(jīng)尿道前列腺等離子雙極電切術(shù)、經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)等；英文檢索詞包括：benign prostatic hyperplasia、BPH、TUPKP、transurethral plasmakinetic resection of prostate、transurethral bipolar plasmakinetic resection of prostatectomy等。采用全文檢索策略減少相關(guān)文獻的漏檢。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者按照納入排除標準獨立進行文獻篩選與資料提取，并進行交叉核對，如遇分歧則通過討論或與第3名研究者協(xié)商解決。通過Excel制作數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；②研究的基本特征：樣本量、年齡等；③結(jié)局指標包括術(shù)前前列腺體積、IPSS、QoL、Qmax、PVR、IIEF-5，以及術(shù)后 IPSS、QoL、Qmax、PVR、IIEF-5等有效性指標和手術(shù)時間、住院時間、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間、包膜穿孔、尿道狹窄等安全性指標。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

本研究由2位研究者采用RoB2.0工具，從隨機過程中產(chǎn)生的偏倚、偏離既定干預(yù)的偏倚、結(jié)局數(shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測量的偏倚、結(jié)果選擇性報告的偏倚對納入文獻進行質(zhì)量評價，并根據(jù)五個方面的結(jié)果對文章整體偏倚進行評價[10]。如有不一致則通過討論或與第3名研究者協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計分析

本研究采用Stata 13.0軟件，對普通體積前列腺和大體積前列腺分別進行Meta分析。通過χ2檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性評價，若P≥0.1，I2≤ 50%，說明存在異質(zhì)性的可能性小，若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間存在異質(zhì)性，并分析異質(zhì)性來源。本文采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為合并效應(yīng)量；連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為合并效應(yīng)量。對于納入研究數(shù)超過5篇的結(jié)局指標采用敏感性分析驗證結(jié)果的穩(wěn)定性，同時根據(jù)隨訪時間點對IPSS、Qmax、QoL、PVR、IIEF-5進行亞組分析。通過Egger和Begg檢驗對納入研究超過10篇的結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚檢驗[11-12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

系統(tǒng)檢索獲得11 425篇相關(guān)文獻，剔除重復(fù)文獻后獲得9 479篇文獻；通過閱讀標題和摘要納入52篇符合納入標準的研究；經(jīng)閱讀全文后排除3篇非隨機對照研究和19篇未提供前列腺體積或無法計算前列腺體積的研究，最終納入30篇[13-42]隨機對照研究，其中涉及普通體積的有24篇[13-36]，涉及大體積的有7篇[35,37-42]，篩選流程圖見圖1。

圖1文獻篩選流程圖Figure 1. Document screening flow chart

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價

共納入30項研究，3 218例患者，其中普通體積患者2 407例（TUPKP組1 202例，TUPEP組1 205例），大體積患者811例（TUPKP組424例，TUPEP組387例），納入研究的一般情況、基線特征和結(jié)局指標情況詳見表1。

表1 納入研究的一般情況、基線特征和結(jié)局指標Table 1. General information, baseline characteristics and outcome indicators of the included studies

續(xù)表1

方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量整體偏低，24篇評價結(jié)果為高偏倚風(fēng)險，6篇為可能存在風(fēng)險。隨機過程中產(chǎn)生的偏倚方面，大部分研究報告了隨機序列的產(chǎn)生方法，但未報告是否對隨機序列進行分配隱藏，結(jié)果為可能存在風(fēng)險；偏離既定干預(yù)的偏倚方面，大部分研究按照既定術(shù)式完成了手術(shù)干預(yù)，結(jié)果為低風(fēng)險；結(jié)局數(shù)據(jù)缺失的偏倚方面，大部分研究不存在數(shù)據(jù)缺失，結(jié)果為低風(fēng)險；結(jié)局測量的偏倚方面，僅有1篇研究[25]報告了盲法情況，大部分無法判斷是否存在結(jié)局測量者知曉分組信息而導(dǎo)致測量偏倚的情況，結(jié)果高風(fēng)險；結(jié)果選擇性報告的偏倚方面，大部分無研究計劃書而無法判斷是否選擇性報告研究結(jié)果，結(jié)果為可能存在風(fēng)險。方法學(xué)質(zhì)量評價具體結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 納入研究的整體偏倚風(fēng)險評價Figure 2. Evaluation of the overall risk of bias in the included studies

圖3 納入研究的個體偏倚風(fēng)險評價Figure 3. Evaluation of the risk of individual bias in the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性指標

針對普通體積前列腺患者，與TUPEP組相比，TUPKP組術(shù)后6個月[WMD= 1.54，95%CI（0.43，2.65）]和 12個 月 [WMD= 5.27，95%CI（0.57，9.97）]的 PVR更多，3個月 [WMD= -4.10，95%CI（-5.22，-2.98）]和6個月[WMD= -0.81，95%CI（-1.50，-0.12）]的IIEF-5更低，切除組織量較少 [WMD= -8.54，95%CI（-12.63，-4.46）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而術(shù)后1、3、6、12 個月的 IPSS、Qmax、QoL，術(shù)后 1、3 個月的PVR，在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。針對大體積前列腺患者，與TUPEP組相比，TUPKP組術(shù)后6個月的IPSS更高[WMD= 1.35，95%CI（0.10，2.61）]，3個月的Qmax更小[WMD=-1.45，95%CI（-2.05，-0.85）]，3個月的 PVR更多 [WMD= 0.56，95%CI（0.17，0.95）]，切除組織量較少[WMD= -12.85，95%CI（-25.31，-0.38）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而術(shù)后1、3個月的IPSS，術(shù)后1、6個月的Qmax，術(shù)后1、3、6個月的QoL，術(shù)后6個月的PVR、IIEF-5在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。敏感性分析分別剔除每項研究后，合并效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。Egger和Begg檢驗結(jié)果顯示普通體積前列腺的切除組織量指標不存在發(fā)表偏倚檢驗（P＞0.05）；其余各項有效性指標因納入的研究數(shù)量有限，未能進行發(fā)表偏倚檢驗。

表2 TUPKP和TUPEP治療普通體積前列腺患者的有效性指標結(jié)果匯總Table 2. Summary of the effectiveness index results of TUPKP and TUPEP in the treatment of patients with normal prostate

表3 TUPKP和TUPEP治療大體積前列腺患者的有效性指標結(jié)果匯總Table 3. Summary of the effectiveness index results of TUPKP and TUPEP in the treatment of patients with large volume prostate

2.3.2 安全性指標

安全性指標Meta分析結(jié)果見表4和表5。針對普通體積前列腺患者，與TUPEP組相比，TUPKP組手術(shù)時間[WMD = 7.48，95% CI（3.62，11.34）]、住院時間 [WMD = 1.79，95%CI（1.22，2.36）]、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間[WMD = 0.97，95% CI（0.69，1.25）]、膀胱沖洗時間 [WMD =11.07，95% CI（9.01，13.13）]更長，術(shù)中出血量更多 [WMD = 51.88，95%CI（35.29，68.49）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。針對大體積前列腺患者，與TUPEP組相比，TUPKP組手術(shù)時間 [WMD = 15.50，95% CI（2.40，28.60）]、住院時間 [WMD = 0.89，95%CI（0.23，1.55）]、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間[WMD = 0.78，95% CI（0.22，1.34）]、膀胱沖洗時間[WMD = 33.56，95% CI（5.25，61.86）]更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而術(shù)中出血量在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。敏感性分析分別剔除每項研究后，合并效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。Egger和Begg檢驗結(jié)果顯示普通體積前列腺的各項連續(xù)性安全性指標均不存在發(fā)表偏倚檢驗（P＞0.05）；大體積前列腺各項連續(xù)性安全性指標納入的研究數(shù)量有限，未能進行發(fā)表偏倚檢驗。

表4 TUPKP組和TUPEP組安全性指標結(jié)果匯總（連續(xù)性變量）Table 4. Summary of the safety index results of the TUPKP group and the TUPEP group (continous variables)

針對普通體積前列腺患者，與TUPEP組相比，TUPKP組發(fā)生包膜穿孔[RR = 3.28，95%CI（1.36，7.92）]、膀胱痙攣[RR = 2.31，95% CI（1.26，4.24）]的風(fēng)險更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而尿道狹窄、暫時性尿失禁、逆行射精、尿潴留、尿路感染在兩組間的發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。針對大體積前列腺患者，TUPKP組和TUPEP組包膜穿孔、尿道狹窄、暫時性尿失禁、逆行射精、膀胱痙攣、尿潴留、尿路感染的發(fā)生風(fēng)險均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。敏感性分析分別剔除每項研究后，合并效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。因研究數(shù)量有限，未能對各二分類安全性指標檢驗發(fā)表偏倚。

表5 TUPKP組和TUPEP組安全性指標結(jié)果匯總（二分類變量）Table 5. Summary of the safety index results of the TUPKP group and the TUPEP group (dichotomous variables)

3 討論

BPH的治療理念已經(jīng)從病因?qū)W主導(dǎo)發(fā)展為以癥狀學(xué)為主導(dǎo)，手術(shù)治療效果的評價主要體現(xiàn)在患者主觀癥狀及客觀指標的改善[9]。對于普通體積及大體積BPH的手術(shù)治療方式，TUPKP及TUPEP均為指南推薦的術(shù)式之一，但二者的有效性和安全性仍缺乏全面的評價。本研究結(jié)果顯示，無論前列腺為普通體積還是大體積，TUPKP和TUPEP治療BPH的有效性整體相當(dāng)，但TUPEP在安全性方面優(yōu)于TUPKP。

在有效性評價方面，本研究結(jié)果顯示TUPKP和TUPEP兩種術(shù)式術(shù)后療效整體相似。相比于TUPKP，TUPEP對于增生腺體的切除更為徹底，尤其是大體積前列腺。TUPEP治療大體積前列腺的優(yōu)勢在于外科包膜界面的定位。前列腺體積越大者，其腺體和外科包膜之間的間隙越容易分辨，有利于最大程度的剝離增生腺體[43]。此外，TUPEP還在IIEF-5評分、PVR、Qmax和IPSS評分方面優(yōu)于TUPKP，但均限于術(shù)后短期療效，例如在普通體積前列腺患者中，TUPEP在術(shù)后3和6個月的IIEF-5評分、術(shù)后6和12個月的PVR方面優(yōu)于TUPKP；在大體積前列腺患者中，TUPEP在術(shù)后3個月的Qmax和PVR評分、術(shù)后6個月的IPSS方面優(yōu)于TUPKP。值得注意的是，這些結(jié)果大部分均存在研究數(shù)量少且方法學(xué)質(zhì)量差的情況，可能導(dǎo)致結(jié)果的可信度降低。另一方面，IPSS 評分和IIEF-5 評分根據(jù)患者的主觀意識進行判斷，可能導(dǎo)致研究間存在偏倚。同時，隨訪時間過短可能無法觀察到Qmax和PVR的長期療效，有待于進一步開展高質(zhì)量大樣本長期隨訪的研究證實。

在安全性評價方面，相較于TUPKP，TUPEP組在手術(shù)時間、住院時間、導(dǎo)尿管留置時間、膀胱沖洗時間和術(shù)中出血量方面均有優(yōu)勢。但對于大體積前列腺患者，TUPKP與TUPEP兩組的術(shù)中出血量沒有差異。同時，TUPEP組在治療普通體積前列腺患者時較TUPKP組能夠降低包膜穿孔和膀胱痙攣的發(fā)生風(fēng)險，但兩組在尿道狹窄、暫時性尿失禁、逆行射精、尿潴留、尿路感染等并發(fā)癥發(fā)生率方面并沒有差異，這主要與TUPKP和TUPEP的手術(shù)特點有關(guān)。TUPKP采用逐步切除的方式，反復(fù)電切以切除增生的前列腺組織[4]。而TUPEP通過電切鏡鞘或切割袢沿著前列腺外科包膜處的潛在間隙在前列腺窩內(nèi)完整剝離增生的腺體組織[5]。由于TUPEP進行剝離時大部分進入腺體的血管通過電凝被切斷，術(shù)中出血更少，同時手術(shù)視野更清晰，切除速度更快，手術(shù)時間更短，也避免了電切時包膜損傷和穿孔。術(shù)后新的尿道完全由外科包膜形成，術(shù)后留置尿管時間、血尿時間、沖洗時間和住院天數(shù)縮短，同時可減輕尿道刺激癥狀并可降低膀胱痙攣的風(fēng)險。但對于大體積前列腺，兩組在術(shù)中出血、包膜穿孔、膀胱痙攣方面沒有差異，可能原因是報道相關(guān)結(jié)局指標的研究較少，有待于進一步開展更多高質(zhì)量大樣本的研究證實。

本研究仍存在一定局限性。第一，納入的大部分研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，普遍存在未報告隨機序列的分配隱藏情況和盲法實施情況等問題，可能會影響結(jié)果的準確性和可靠性。第二，大多數(shù)結(jié)局指標納入的研究間異質(zhì)性較高，可能與術(shù)者技術(shù)水平存在差異有關(guān)。第三，納入研究全部為國內(nèi)研究者開展，可能影響研究結(jié)果的外推性。第四，部分結(jié)局指標納入的研究數(shù)較少，尤其是大體積前列腺，導(dǎo)致不滿足敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗的條件。

綜上所述，對于普通體積和大體積BPH患者，TUPKP和TUPEP的有效性整體相當(dāng)，但TUPEP在安全性方面優(yōu)于TUPKP。但鑒于本研究納入的原始研究質(zhì)量均較低，可能影響結(jié)論的真實性，建議臨床醫(yī)生根據(jù)自身經(jīng)驗、設(shè)備可及性并結(jié)合患者意愿進行實際考量。同時，建議開展大樣本、高質(zhì)量的研究進一步論證結(jié)果的可靠性。