六味地黃丸改善骨質(zhì)疏松性疼痛及骨代謝狀態(tài)的臨床研究*

徐 棟

寧陽縣第一人民醫(yī)院骨科，山東 寧陽 271400

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨骼系統(tǒng)代謝性疾病，病理特征是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退變、骨脆性增加，使得骨折易感性增加并出現(xiàn)骨骼疼痛[1]，本病以女性最為常見，主要原因是圍絕經(jīng)期快速骨量丟失導(dǎo)致峰值骨量較低，故也稱絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)[2-3]。骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折是其嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生會導(dǎo)致患者喪失勞動力，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人健康的常見病。我國正逐漸步入老齡化社會，預(yù)計到2050年老年人將達(dá)到2.21億，屆時，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率將占全世界的50%以上[4]。骨質(zhì)疏松癥的常見癥狀為腰背部疼痛，即使沒有合并骨折的患者有時也會出現(xiàn)腰背痛，限制了他們的日常生活和健康運(yùn)動[5]。早期動物實(shí)驗(yàn)也證明了骨轉(zhuǎn)換增加可以導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，使骨髓中的感覺神經(jīng)變得敏感化，最終導(dǎo)致疼痛發(fā)生[6]。因此有效控制骨質(zhì)疏松性疼痛成為研究熱點(diǎn)。目前治療PMOP的方法主要以雙膦酸鹽、降鈣素等藥物以及雌激素替代療法為主，但其使用周期和藥物風(fēng)險尚存爭議[1]。近些年來，中藥治療骨質(zhì)疏松癥取得滿意的療效，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，先天不足及后天失養(yǎng)是PMOP的病機(jī)，其臨床證候?yàn)槟I陰虛。六味地黃丸能滋補(bǔ)腎陰，對于PMOP具有治療作用，但其機(jī)制尚未明確，可能與影響骨質(zhì)代謝有關(guān)。本研究旨在觀察在補(bǔ)鈣的基礎(chǔ)上加用六味地黃丸對于骨質(zhì)疏松癥性疼痛和骨代謝的干預(yù)效果。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月至2020年2月于寧陽縣第一人民醫(yī)院就診的80例患有骨質(zhì)疏松性疼痛患者，年齡>55歲，平均(51.4±7.6)歲。病程5個月～8年，平均(4.7±2.6)年。通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組(n=40)和對照組(n=40)，兩組在年齡、疼痛程度、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中華醫(yī)學(xué)會2007年骨質(zhì)疏松學(xué)會指南制訂的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[雙能X線骨密度測量法(DXA)的骨密度(BMD)]，T值<-2.5。后期診療參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[7]；②中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中關(guān)于“骨質(zhì)疏松癥—肝腎不足證”診斷標(biāo)準(zhǔn)；③近3個月內(nèi)未接受雙膦酸鹽及其他抗骨質(zhì)疏松癥相關(guān)藥物治療者；④年齡在50～78歲；⑤病程5個月～8年；⑥無原發(fā)性心、腦血管疾病及嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；⑦對本次研究使用藥物無過敏者；⑧盡管口服非甾體抗炎藥物鎮(zhèn)痛，但慢性腰痛持續(xù)時間超過3個月、NRS評分≥2；⑨患者對本研究充分了解并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并肝、腎功能障礙者；②存在創(chuàng)傷性損傷引起急性和劇烈腰背痛，以及產(chǎn)生疼痛的脊柱、椎間盤疾?。虎酆喜⒓谞钕俟δ芗膊?、糖尿病、骨軟化和骨纖維性骨炎等影響骨質(zhì)代謝的疾?。虎?個月內(nèi)曾口服影響骨質(zhì)代謝的藥物，如性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等；⑤對治療藥物過敏者；⑥治療依從性差，無法判斷療效或資料不全者。

1.4 治療方法

兩組患者均給予碳酸鈣和維生素AD治療。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予六味地黃丸(0.2×360粒，國藥準(zhǔn)字Z11021283，北京同仁堂)，30粒/次，每日三次。兩組均治療3個月。

1.5 觀察指標(biāo)

分別在治療前、治療后3月對兩組患者進(jìn)行評價。腰背部疼痛程度使用數(shù)字疼痛評分法(numeric rating scale，NRS)[2]聯(lián)合視覺模擬疼痛評分法(visual analogue scale，VAS)[9]評價治療前后疼痛緩解情況。使用Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry dability index，ODI)[2]和日本骨科協(xié)會制定的下腰功能評分法(Japanese orthopaedic association scores，JOA)[10]，評價兩組治療前后腰背功能及活動能力的差異。骨質(zhì)代謝評價：應(yīng)用雙能X線BMD測量儀，檢測髖部(左側(cè)股骨頸)骨密度值，血清學(xué)監(jiān)測血鈣、血磷值，比較兩組骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝的差異。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：顯效：疼痛消失或明顯緩解，且疼痛積分減少2/3分以上；有效：中度緩解且疼痛積分減少1分以上；無效：疼痛癥狀無改善或輕度緩解。總有效率=(顯效+有效)/患者例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，統(tǒng)計分析兩組臨床癥狀改善程度，結(jié)果顯示，觀察組的總有效率明顯高于對照組，無效率明顯低于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組顯效和有效人數(shù)大于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后疼痛緩解程度比較

治療前，兩組患者疼痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后兩組VAS、NRS、ODI評分水平較治療前均降低，而JOA評分較治療前均有升高，但是上述指標(biāo)觀察組較對照組改善更加顯著(P<0.001)，見表2。

2.3 兩組患者治療前、后骨代謝狀態(tài)比較

治療3月后兩組患者的BMD及血Ca水平高于治療前水平，但觀察組骨代謝的改善程度明顯優(yōu)于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；治療后血P水平兩組均低于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 兩組患者疼痛評分對比

表3 兩組患者治療前后骨質(zhì)代謝水平的比較

3 討 論

正常骨質(zhì)代謝主要由骨形成和骨吸收的平衡所構(gòu)成，在此過程中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞起關(guān)鍵作用。成骨細(xì)胞主要作用是合成骨基質(zhì)，主導(dǎo)骨的形成，而破骨細(xì)胞則以吸收骨基質(zhì)來主導(dǎo)骨吸收和減量，二者的動態(tài)平衡維持著骨組織的正常結(jié)構(gòu)和功能，平衡一旦被打破，就會造成骨損傷而產(chǎn)生疾病[11]。骨代謝失衡引起的疾病最常見的是骨質(zhì)疏松癥(OP)，另有骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。OP是以單位體積內(nèi)骨量減少為病理基礎(chǔ)的骨代謝疾病，好發(fā)于中老年及絕經(jīng)后婦女，多表現(xiàn)為慢性骨骼疼痛、駝背等癥狀。其中骨折是OP患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，是危害老年健康的三大疾病之一[12]。目前，關(guān)于PMOP的治療主要以西醫(yī)為主，如鈣制劑、維生素D類、雙膦酸鹽、雌激素等藥物。國內(nèi)外也有通過激素替代療法(HRT)作為防治PMOP以及病理性骨折的方法，但是近年研究表明HRT具有一定的副作用，醫(yī)學(xué)界尚存爭議[13]。近年來，中醫(yī)治療OP備受關(guān)注。中藥可以消除炎癥、減輕骨性疼痛、改善臨床癥狀，在治療骨質(zhì)疏松癥方面具有一定優(yōu)勢。根據(jù)其癥狀描述，OP應(yīng)當(dāng)屬于中醫(yī)的“骨痹”“骨痿”“骨枯”“腰痛”等范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為，腎主骨生髓，當(dāng)為先天之本、氣血生化之源，腎氣由后天水谷精微所充養(yǎng)，腎虛則精虧，精虧則氣血生化乏源，生髓生骨之本匱乏，致骨失所養(yǎng)、骨髓空虛、身疲無力。故先天不足、后天失養(yǎng)是PMOP的根本病機(jī)，其核心證候以腎陰虛為表象，治療當(dāng)以滋補(bǔ)腎陰為主法[14]。六味地黃丸能滋補(bǔ)腎之陰精，改善老年人的陰虛癥狀，具有治療PMOP的作用，也為本研究結(jié)果所證實(shí)。

六味地黃丸乃北宋名醫(yī)錢乙(錢仲陽，山東東平人)之名方，其將《金匱要略》中腎氣丸減去桂枝、附子而創(chuàng)，最早記載于其專著《小兒藥證直訣》一書中，為滋陰補(bǔ)腎之經(jīng)典方劑。由熟地黃、山萸肉、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓六味藥組成而得名。方中酸、苦、甘、辛、咸、淡六味俱備。其中熟地黃為君藥，可滋補(bǔ)腎陰、填精益髓；山萸肉、山藥共為臣藥，山萸肉滋養(yǎng)肝腎兼澀精，山藥補(bǔ)益脾胃而固精；茯苓淡滲脾濕以助山藥之健運(yùn)，澤瀉利濕泄?jié)帷⑶逍鼓I火，以除熟地之滋膩；丹皮清泄肝腎虛火，制約山萸肉之酸收，合為佐藥。熟地黃、山萸肉、山藥三味補(bǔ)腎陰以治本，合為三補(bǔ)之用；茯苓、澤瀉、丹皮三味瀉濕濁以治標(biāo)，合為三瀉之用。六藥合用，補(bǔ)中有泄、寓泄于補(bǔ)、相輔相成，體現(xiàn)“三補(bǔ)三瀉”之精妙，遂成通補(bǔ)開泄之經(jīng)典?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，六味地黃丸中的多種成分已被證實(shí)能夠調(diào)節(jié)骨組織中相關(guān)因子的表達(dá)。熟地黃中的地黃梓醇、地黃素、地黃苷等是其有效成分，Zhu等[15]研究顯示，在去除卵巢的大鼠模型中使用地黃梓醇可顯著提高堿性磷酸酶(ALP)活性，促進(jìn)骨鈣沉積，減少骨丟失。山萸肉有效成分包括苷類、有機(jī)酸類、鞣質(zhì)類、肌醇、生物堿等，具有增強(qiáng)非特異性免疫功能、促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能的作用。黃佳純等[16]關(guān)于山萸肉的研究表明，山茱萸新苷Ⅰ可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，上調(diào)成骨細(xì)胞因子Wnt2、β-連環(huán)素(β-catenin)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)和骨形態(tài)生成蛋白基因mRNA表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)Wnt2-β-catenin信號通路的傳導(dǎo)。茯苓主要含有β-茯苓聚糖，約占其干重的93%左右，此外，還含三萜類茯苓酸、茯苓醇等，茯苓糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促使脾臟分泌更多的免疫細(xì)胞。Lee等[17]研究認(rèn)為，茯苓中3種二萜類化合物能夠促進(jìn)小鼠的間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞。山藥含有皂苷、膽堿、鞣質(zhì)、多巴胺、多種氨基酸、維生素 C、山藥堿等，能誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。牡丹皮的有效成分有丹皮酚、丹皮酚苷類、甲氧基苯乙酮類及植物甾醇類等，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[18]。梁博程等[19]通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)方法、分析了6味中藥的有效成分以及作用靶點(diǎn)，結(jié)果表明6味中藥能夠作用于機(jī)體的多個靶點(diǎn)，通過多系統(tǒng)協(xié)作上調(diào)雌激素分泌及促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，下調(diào)破骨細(xì)胞分化。隨著中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，將有助于明確六味地黃丸中單藥的作用機(jī)制。

本研究結(jié)果提示，六味地黃丸在常規(guī)補(bǔ)鈣的基礎(chǔ)上，可以明顯提高骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效，與對照組相比，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。骨質(zhì)疏松性疼痛被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥的主要病態(tài)。先前基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明，感覺神經(jīng)纖維在椎體中心部位充當(dāng)主要感受器，成為椎體活動疼痛的通路[2]。多種研究提示，腰背痛可能是由于活化的破骨細(xì)胞誘發(fā)的骨吸收引起的。臨床上研究表明，六味地黃丸輔助治療具有增強(qiáng)骨質(zhì)疏松癥的療效[20]。本研究中觀察組六味地黃丸治療骨質(zhì)疏松性腰痛，可以顯著改善患者的臨床癥狀，治療后VAS、NRS、ODI 和 JOA 評分顯著下降，進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)。同時，治療后觀察組患者BMD、血Ca 水平明顯升高，血P 水平有所下降，說明六味地黃丸可以改善骨代謝情況。因此，在治療PMOP 時，在常規(guī)補(bǔ)充鈣劑的基礎(chǔ)上配伍六味地黃丸，能夠達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，可望獲得滿意的遠(yuǎn)期療效。

總之，骨代謝的動態(tài)平衡是維持正常骨結(jié)構(gòu)功能的重要因素之一，但目前關(guān)于骨代謝的分子機(jī)制尚不完全明了，影響骨代謝的信號通路尚在研究中，治療方案尚未臻善。為此，中醫(yī)藥對骨代謝的影響得到了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，探索中藥影響骨代謝的機(jī)制成為治療骨質(zhì)疏松癥的新方向，值得臨床醫(yī)師關(guān)注。