奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱對(duì)卵巢癌患者白細(xì)胞下降與Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平的影響

劉小立

【摘要】 目的：探討奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱對(duì)卵巢癌患者白細(xì)胞下降與Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平的影響。方法：選取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，各62例。兩組均進(jìn)行基礎(chǔ)治療，對(duì)照組應(yīng)用奈達(dá)鉑治療，研究組應(yīng)用奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療。比較兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及治療前后Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平。結(jié)果：治療后研究組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：卵巢癌患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療，效果顯著，不僅能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，還可以改善Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平，延緩卵巢癌疾病的進(jìn)展，值得臨床上大力推廣。

【關(guān)鍵詞】 奈達(dá)鉑 吉西他濱 卵巢癌 白細(xì)胞 細(xì)胞因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Nedaplatin combined with Gemcitabine on leukocyte decline and the level of Th1 and Th2 cytokines in patients with ovarian cancer. Method： A total of 124 cases of ovarian cancer patients admitted to our hospital from October 2016 to October 2019 were selected， they were divided into study group and control group by random number table method， 62 cases in each group. Both groups received basic treatment， the control group was treated with Nedaplatin， the research group was treated with Nedaplatin combined with Gemcitabine. The therapeutic effect， the incidence of adverse reactions and the levels of Th1 and Th2 cytokines before and after treatment were compared between two groups. Result： After treatment， the therapeutic effect was significantly better than that in the control group， and the incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Gemcitabine combined with Nedaplatin has a significant effect on ovarian cancer patients， which can not only reduce the occurrence of adverse reactions， but also improve the levels of Th1 and Th2 cytokines and delay the progression of ovarian cancer， which is worthy of great clinical promotion.

[Key words] Nedaplatin Gemcitabine Ovarian cancer Leukocyte Cytokines

First-authors address： Grand Hospital， Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.019

卵巢癌是女性人群中較為常見(jiàn)的一種疾病，而且在晚期卵巢癌死亡率極高，占全部婦科腫瘤疾病死亡率的47%左右，臨床卵巢癌發(fā)病年齡一般在50歲且大多數(shù)患者為老年人，由于該病早期癥狀不明顯，只是單純出現(xiàn)腹部肥胖、腹脹等癥狀，而大部分的患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期[1]。臨床研究表明，當(dāng)體內(nèi)存在腫瘤時(shí)，其細(xì)胞因子系統(tǒng)就會(huì)發(fā)生異常，Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平就會(huì)出現(xiàn)失調(diào)情況，而Th1與Th2分泌的相關(guān)細(xì)胞因子會(huì)對(duì)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）起到一定作用[2]。因此本文采用奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱治療卵巢癌患者，效果較為理想?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①2個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)化療、激素等方法治療;②無(wú)其他腫瘤疾病史;③無(wú)其他婦科疾病;④均經(jīng)過(guò)影像學(xué)技術(shù)檢測(cè)、腹水穿刺等確診為卵巢癌。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在認(rèn)知功能障礙;②存在化療禁忌證;③處在妊娠期或哺乳期。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，各62例?；颊呔橥夂炇鸨狙芯浚医?jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 對(duì)患者均進(jìn)行平衡水電解質(zhì)、止吐以及保肝等一系列基礎(chǔ)治療，在治療后均給予患者常規(guī)護(hù)理干預(yù)，講解疾病相關(guān)知識(shí)并進(jìn)行心理疏導(dǎo)。

1.2.2 對(duì)照組 在上述治療的基礎(chǔ)上采用奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064295，規(guī)格：50 mg）進(jìn)行治療，具體劑量為將80 mg/m2的奈達(dá)鉑與500 mL濃度為0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行混合使用，靜脈滴注，2次/d，21 d為一周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.2.3 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用吉西他濱（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103523，規(guī)格：0.2 g）進(jìn)行治療，具體劑量為在患者化療的第1、8、21天將800～1 000 mg/m2的吉西他濱與500 mL濃度為0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行混合使用，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 比較兩組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況 療效判定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：經(jīng)治療后腫瘤病灶完全消失;部分緩解（PR）：經(jīng)治療后腫瘤病灶縮小超過(guò)50%，且未發(fā)生新病灶;進(jìn)展（PD）：治療后腫塊增大超過(guò)25%并且發(fā)現(xiàn)新病灶;無(wú)變化（NC）：經(jīng)治療后未出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，并且腫瘤縮小了25%～50%[3-4]?？傆行?CR+PR。記錄患者治療后出現(xiàn)的血小板下降、白細(xì)胞下降以及惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.2 比較兩組治療前后Th1類(lèi)細(xì)胞因子水平 采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，然后以3 000 r/min進(jìn)行離心，將上層血清置于2 mL EP管中，并放置在-80 ℃環(huán)境中以此進(jìn)行備檢。其中白細(xì)胞介素2（IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）測(cè)定均采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）實(shí)驗(yàn)及配套試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）[5]。

1.3.3 比較兩組治療前后Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平 其中白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素6（IL-6）以及白細(xì)胞介素10（IL-10）測(cè)定均采用ELISA實(shí)驗(yàn)及配套試劑盒[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組62例，年齡34～58歲，平均（46.3±4.8）歲;病程4～12個(gè)月，平均（7.4±2.6）個(gè)月;其中32例為漿液性腺癌，30例為黏液性腺癌;依據(jù)FIGO分級(jí)：21例為Ⅰ期，22例為Ⅱ期，19例為Ⅲ期。對(duì)照組62例，年齡33～59歲，平均（46.4±4.7）歲;病程5～14個(gè)月，平均（7.5±2.5）個(gè)月;其中31例為漿液性腺癌，31例為黏液性腺癌;依據(jù)FIGO分級(jí)：22例為Ⅰ期，19例為Ⅱ期，21例為Ⅲ期。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后研究組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（字2=4.956，P<0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（字2=4.138，P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后Th1類(lèi)細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組IL-4、IL-6以及IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-4、IL-6以及IL-10水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

卵巢癌是一種發(fā)生在生殖器官卵巢的惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率僅低于子宮頸癌和子宮體癌，該病也是造成女性癌癥患者死亡的五大因素之一[7]。在卵巢癌所有疾病類(lèi)型中上皮性卵巢癌占90%左右，上皮性卵巢癌多見(jiàn)于絕經(jīng)女性[8]。現(xiàn)階段卵巢癌的發(fā)病機(jī)制仍不明確，有學(xué)者認(rèn)為卵巢癌發(fā)病機(jī)制可能與家族遺傳和內(nèi)分泌因素有關(guān)[9]。卵巢癌在早期進(jìn)行診斷比較困難，由于大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，還存在腹腔轉(zhuǎn)移等情況，因此大部分患者就失去了早期治療的機(jī)會(huì)。臨床治療腫瘤疾病多采用減滅手術(shù)或化療進(jìn)行治療，隨著近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用減滅手術(shù)其5年生存率不斷下降，因此對(duì)于晚期腫瘤患者主要以化療治療為主[10]。大多數(shù)患者對(duì)化療比較敏感，而且由于自身的腫瘤異質(zhì)性等因素，治療的效果也存在差異。Th細(xì)胞能夠分泌不同功能細(xì)胞因子，臨床根據(jù)其功能的不同將其分成Th1、Th2等類(lèi)細(xì)胞因子[11]。其中Th1可以分泌出IL-2、IFN-γ以及TNF-α等細(xì)胞因子，而這些因子則可提高細(xì)胞免疫功能[12]。Th2可以分泌出IL-4、IL-6以及IL-10等細(xì)胞因子，而上述因子則可提高體液免疫功能。患者體內(nèi)抗腫瘤免疫的主要方式為細(xì)胞免疫，而IL-2可以刺激自然殺傷細(xì)胞（NK）或者是CTL的殺瘤活性;IFN-γ存在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的效果;TNF-α能夠讓腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)萎縮死亡。當(dāng)人體內(nèi)未出現(xiàn)異常情況時(shí)，Th細(xì)胞就會(huì)處在一個(gè)平衡狀態(tài)，隨著卵巢癌的發(fā)展就會(huì)使平衡狀態(tài)遭到一定破壞[13]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，抗腫瘤藥物也在不斷創(chuàng)新，其中奈達(dá)鉑和吉西他濱藥物逐漸被應(yīng)用于治療卵巢癌患者當(dāng)中，從而受到了人們的廣泛關(guān)注。

吉西他濱作為一種細(xì)胞周期特異性的藥物，可以防止卵巢腫瘤細(xì)胞從分裂間期1（G1）向DNA合成期（S期）發(fā)展，在一定程度上可以在核苷激酶的轉(zhuǎn)化下成為活性代謝物，代謝物可以和DNA鏈進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合，抑制DNA鏈的快速延長(zhǎng)，從而使細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。同時(shí)吉西他濱可以抑制DNA合成細(xì)胞毒的效果，不僅具有自我強(qiáng)化的作用，還可以增加活性代謝物的濃度。有研究顯示，鉑類(lèi)藥物對(duì)卵巢癌、食管癌以及小細(xì)胞肺癌等癌癥具有較為理想的治療效果，而且毒性也比較低[14]。奈達(dá)鉑是一種新型的鉑類(lèi)抗腫瘤藥，能夠直接破壞腫瘤細(xì)胞的DNA產(chǎn)物，提高抗腫瘤活性。該藥物的水溶性是順鉑的十倍，不僅具有消化道毒性、腎毒性輕、抗瘤譜較廣以及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，而且卵巢癌患者對(duì)于奈達(dá)鉑藥物的耐受性也比較好。臨床有研究顯示，鉑類(lèi)抗腫瘤藥物與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用能夠起到一定的協(xié)同作用，而且還可以改善患者治療效果，具有安全性[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。表示奈達(dá)鉑聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱治療卵巢癌患者療效確切，不良反應(yīng)少，可改善白細(xì)胞降低情況。

在腫瘤的疾病發(fā)展中免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)發(fā)揮著十分重要的作用。IL-2作為一種T細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，是由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的，可以誘導(dǎo)相關(guān)免疫細(xì)胞的表達(dá)來(lái)發(fā)揮出調(diào)節(jié)作用[16]。IFN-γ通過(guò)分泌出的免疫因子，從而控制腫瘤血管的形成，在一定程度上減少腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)增殖的情況[17]。TNF-α水平的提高可以提高患者炎癥反應(yīng)的發(fā)生率，當(dāng)患者出現(xiàn)損傷時(shí)，TNF-α水平就會(huì)出現(xiàn)明顯上升，從而控制患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能，使得患者的病情加重。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-2、IFN-γ以及TNF-α等Th1類(lèi)細(xì)胞因子水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。表示應(yīng)用奈達(dá)鉑和吉西他濱兩種藥物治療卵巢癌患者可以顯著改善Th1類(lèi)細(xì)胞因子水平。

當(dāng)Th2細(xì)胞出現(xiàn)漂移后，浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞就會(huì)形成大量的IL-4，IL-4是造成IL-10分泌的啟動(dòng)因子，在一定程度上可以促進(jìn)卵巢癌患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞形成IL-10。臨床研究表明，IL-4和IL-10不僅可以控制Th1類(lèi)細(xì)胞進(jìn)行應(yīng)答，還可以介導(dǎo)Th2類(lèi)細(xì)胞因子的發(fā)育，能夠避免細(xì)胞的免疫應(yīng)答受到抑制，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)[18]。IL-6是Th2類(lèi)細(xì)胞因子的重要成分，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)活性，可以在抗腫瘤免疫功能中起到關(guān)鍵作用[19]。卵巢癌等惡性腫瘤疾病與IL-6存在密切聯(lián)系，如果IL-6水平出現(xiàn)失調(diào)，就會(huì)影響患者體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境，致使免疫功能出現(xiàn)異常，從而加重卵巢癌患者的病情。其中IL-10由Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生的，可以控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-4、IL-6以及IL-10等Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。表示奈達(dá)鉑聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用治療可以改善患者的Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平。

綜上所述，對(duì)卵巢癌患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療效果顯著，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生，還可以改善Th1、Th2類(lèi)細(xì)胞因子水平，延緩卵巢癌疾病的進(jìn)展，值得臨床上大力推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]任曉兵，李陽(yáng)，陳廣福，等.卵巢癌患者血清HK10、DJ-1的表達(dá)及意義[J].山東醫(yī)藥，2019，23（16）：16-19.

[2]張正茂，齊新穎，竇曉夢(mèng)，等.LRP和GST-π表達(dá)與上皮性卵巢癌患者鉑類(lèi)耐藥及預(yù)后的關(guān)系[J].腫瘤，2019，34（9）：730-738.

[3] da S E B，da S C S A，de S D M，et al.Mucociliary transport， differential white blood cells， and cyto-genotoxicity in peripheral erythrocytes in fish from a polluted urban pond[J].Environ Sci Pollut Res Int，2018，25（3）：2683-2690.

[4]陳秀麗，高潔.Orem自理模式在卵巢癌化療患者護(hù)理中的作用及對(duì)其焦慮癥狀和生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（15）：102-105.

[5]王遙，俞梅，楊佳欣，等.子宮內(nèi)膜和卵巢同期原發(fā)性雙癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2018，53（12）：816.

[6]李益穎，孫陽(yáng).細(xì)胞自噬與卵巢上皮性癌治療關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2018，53（11）：797.

[7] Roberto A，Radrezza S，Mosconi P.Transparency in ovarian cancer clinical trial results： ClinicalTrials.gov versus PubMed， Embase and Google scholar[J].Journal of Ovarian Research，2018，11（1）：28.

[8]周建軍，孫海翔.控制性卵巢刺激與婦科腫瘤發(fā)生[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2019，13（5）：340-342.

[9]李芳菲，郭飛，田文艷，等.難治性卵巢癌的內(nèi)分泌治療[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2018，27（1）：89-91.

[10]孫帥.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌18例療效觀察[J].腫瘤學(xué)雜志，2018，24（9）：896-899.

[11]韋海林，李柳寧.參芪扶正注射液對(duì)卵巢癌化療后免疫功能及生活質(zhì)量的影響[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，33（6）：1032-1034.

[12]張欣婷，張歌，李玲燕.HPV16感染對(duì)卵巢癌患者血清中癌抗原125、鐵蛋白和WNT5B蛋白水平的影響[J].國(guó)際病毒學(xué)雜志，2019，26（3）：185-187.

[13]唐英，李均，胡輝權(quán)，等.血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)卵巢癌患者國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期的預(yù)測(cè)價(jià)值[J/OL].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2019，15（3）：268-274.

[14] Kinner E M，Armer J S，Mcgregor B A，et al.Internet-Based Group Intervention for Ovarian Cancer Survivors：Feasibility and Preliminary Results[J].JMIR Cancer，2018，4（1）：1.

[15]褚超男，黃琪.脂質(zhì)體多柔比星單藥與吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者的療效及安全性比較[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2019，46（1）：32-35.

[16]徐光霞.ROMA指數(shù)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌患者中的診斷價(jià)值探討[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2019，25（16）：2674-2676.

[17] Tang B，Sheng X，Chi Z，et al.Efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization combined with systemic chemotherapy in urothelial carcinoma patients with liver metastasis[J].Tumor，2018，38（2）：120-125.

[18]李俐青.TVCDS聯(lián)合血清CA125、B7-H4檢測(cè)對(duì)卵巢癌患者的診斷效能[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2018，20（12）：1866.

[19]辛麗.新輔助化療對(duì)上皮性卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及生存時(shí)間的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2018，45（24）：58.

[20] Kawamoto M，Umebayashi M，Tanaka H，et al.Combined Gemcitabine and Metronidazole Is a Promising Therapeutic Strategy for Cancer Stem-like Cholangiocarcinoma[J].Anticancer Res，2018，38（5）：2739-2748.

（收稿日期：2020-05-29） （本文編輯：姬思雨）