伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓系白血病治療研究進(jìn)展

吳安　戎春夢(mèng)　孫燁　牧啟田　盛立霞　歐陽桂芳

【摘要】 伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）是2008年世界衛(wèi)生組織正式命名的急性髓系白血病的一種獨(dú)特亞型，占所有AML-MRC的25%～34%，與非AML-MRC相比，其預(yù)后更差。AML-MRC患者多見于老年人，常有嚴(yán)重貧血癥狀，對(duì)傳統(tǒng)化療不耐受且緩解率很低，因此針對(duì)AML-MRC的治療一直是國際公認(rèn)的難題。隨著DNA芯片、二代測(cè)序等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，AML-MRC的遺傳學(xué)本質(zhì)不斷被發(fā)現(xiàn)，對(duì)其個(gè)性化治療也在不斷發(fā)展。目前除了化療及造血干細(xì)胞移植外，一些新興的治療方案如臍血干細(xì)胞移植、免疫治療及靶向治療等不斷在AML-MRC中應(yīng)用，且取得了較好的臨床療效，但仍有許多不足需要進(jìn)一步研究。本文的主要目的是討論各治療方案對(duì)AML-MRC的臨床療效，總結(jié)各新型治療方案及相關(guān)臨床試驗(yàn)在AML-MRC中的應(yīng)用，并探索對(duì)其治療潛在的發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常 急性髓系白血病 化療 靶向治療 免疫治療

[Abstract] Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes （AML-MRC） is an unique subtype of acute myeloid leukemia which officially named by the World Health Organization in 2008， accounting for 25%-34%， and has a worse prognosis than non-AML-MRC. AML-MRC patients are more common in elderly with severe anemia and intolerant to conventional chemotherapy with low remission rate. Therefore， the treatment of AML-MRC has been an internationally recognized problem for a long time. With the widespread application of DNA chip， next-generation sequencing and other technologies， the genetic essence of AML-MRC has been continuously discovered and the personalized treatment has also been developed. Currently， in addition to chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation， other emerging treatments such as cord blood transplantation， immunotherapy and targeted therapy are constantly been applied in AML-MRC patients which obtain well clinical effects， but there are still many deficiencies needing to be further studied. The main purpose of this article was to discuss the clinical efficacy of different treatment for AML-MRC， summarized the application of different new therapies and related clinical trials， and discussed the potential development direction of treatment for AML-MRC.

[Key words] Myelodysplasia AML-MRC Chemotherapy Targeted therapy Immunotherapy

First-authors address： Ningbo University School of Medicine， Ningbo 315000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.043

與骨髓增生異常特征相關(guān)的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的概念在1982年被首次提出，此后2001年引入了“伴多譜系發(fā)育不良的AML”這一新的亞型，將以骨髓增生異常綜合癥樣表現(xiàn)為特征的AML病例歸入此類型。2008年WHO修訂后正式將其命名為“伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）”。并定義為外周血或骨髓中具有至少20%的原始細(xì)胞，且髓系中至少兩系≥50%的細(xì)胞有病態(tài)造血，或有此前的（myelodysplasia syndrome，MDS）或骨髓增殖性腫瘤病史，或有MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。該病作為一類新的亞型，具有老年人多見，化療緩解率低、預(yù)后差等特點(diǎn)。對(duì)AML-MRC患者的治療一直是國內(nèi)外學(xué)者不斷研究的熱點(diǎn)。除了傳統(tǒng)化療及造血干細(xì)胞移植，許多新興的治療方案如臍血干細(xì)胞移植、免疫治療及靶向治療等在AML患者中應(yīng)用，且取得了較好的臨床療效。因此，本文的主要目的是討論上述治療方案在AML-MRC患者中的臨床療效，并探索對(duì)其治療潛在的發(fā)展方向。

1 AML-MRC的定義

伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）是2008年世界衛(wèi)生組織（The World Health Organization，WHO）正式命名的一個(gè)急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）亞型，占所有AML的25%～34%，定義為外周血或骨髓中具有至少20%的原始細(xì)胞，且髓系中至少兩系≥50%的細(xì)胞有病態(tài)造血，或有此前的（myelodysplasia syndrome，MDS）或骨髓增殖性腫瘤病史，或有MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常[1]。AML-MRC多見于老年人，且預(yù)后差、緩解率低，因此該病的治療一直是國際公認(rèn)的難題。

2 AML-MRC的治療

AML-MRC的治療至今無國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由于AML-MRC比非AML-MRC患者具有更低的完全緩解（complete remission，CR）率和總生存（overall survival，OS）率，并且對(duì)傳統(tǒng)化療反應(yīng)差[2]，探索新的方法來治療AML-MRC顯得尤為重要。目前除了化療及造血干細(xì)胞移植外，具有前景的治療方法還有臍血移植、免疫治療及靶向治療等，這些治療在血液病領(lǐng)域都有著重大的突破。

2.1 化療 “DA3+7”（D：柔紅霉素，A：阿糖胞苷）方案作為AML的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，CR率可達(dá)60%～80%，但在AML-MRC治療中其優(yōu)勢(shì)并不明顯，CR率僅為30%～50%[3-5]。最新一項(xiàng)研究與上述結(jié)果較一致，在接受標(biāo)準(zhǔn)或大劑量化療的AML-MRC組中，其CR率為51%，總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為69%，接受去甲基化藥物（Hypomethylating Agents，HMA）單藥治療組中ORR也為69%，而在低劑量阿糖胞苷治療組中ORR僅為57%[6]。

HMAs作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或向正常細(xì)胞分化，包括地西他濱和阿扎胞苷，已成為高危MDS的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AZA-AML-0013）證實(shí)，相比于傳統(tǒng)治療（標(biāo)準(zhǔn)化療、低劑量阿糖胞苷、支持治療），阿扎胞苷在AML-MRC患者中顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[7-8]。相比之下，地西他濱單藥對(duì)AML-MRC的療效并不顯著。有報(bào)道地西他濱+減量CAG方案治療初發(fā)MDS/AML患者CR率可達(dá)80%～95%[9]。我國學(xué)者首次報(bào)道了該方案對(duì)AML-MRC治療的影響，Liu等[10]發(fā)現(xiàn)地西他濱+減量CAG方案組的CR率顯著高于常規(guī)CAG方案組（81.0% vs 52.4%，P=0.05），但在OS方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此后一篇報(bào)道也支持上述結(jié)論，認(rèn)為地西他濱+減量CAG方案在改善AML-MRC疾病緩解效果方面具有優(yōu)勢(shì)，但不能提高患者的生存率[11]。

CPX-351（Vyxeos）是由阿糖胞苷和柔紅霉素按照5∶1的比例組合形成的脂質(zhì)體，是首個(gè)被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療成人AML-MRC及治療相關(guān)AML的藥物。它通過提高骨髓中的藥物濃度，促進(jìn)藥物進(jìn)入AML細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮更強(qiáng)的抗白血病效應(yīng)[12]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CLTR0310-301）納入了309例60-75歲的AML-MRC和t-AML患者，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案“DA3+7”相比，CPX-351組具有更長的OS（9.56個(gè)月 vs 5.95個(gè)月，P=0.003）和更高的ORR（47.7% vs 33.3%，P=0.016）[3]。為了進(jìn)一步研究CPX-351對(duì)小于60歲AML-MRC患者的療效，Przespolewski等[13]分析了30例使用CPX-351的AML-MRC和t-AML患者，結(jié)果顯示其OS僅為7個(gè)月，ORR為46.7%。此結(jié)果與上述報(bào)道不同，可能需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù)。正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)主要針對(duì)CPX-351在小于60歲的繼發(fā)AML（sAML）患者的臨床療效分析（NCT04269213），此研究的成功將為CPX-351應(yīng)用于更低年齡的AML-MRC提供重要的理論依據(jù)。

2.2 移植 異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant，allo-HSCT）是中高危AML最有效的治療手段。Ikegawa等[14]分析了147例行allo-HSCT的AML患者的預(yù)后特征，發(fā)現(xiàn)AML-MRC不是其獨(dú)立預(yù)后因素，allo-HSCT在AML-MRC和AML-NOS中具有相似的預(yù)后（2年OS：48% vs 59%）。Lee等[15]的報(bào)道與上述結(jié)論較一致，不同的是他們發(fā)現(xiàn)AML-MRC相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常在HSCT中具有獨(dú)立預(yù)后因素。但是一項(xiàng)納入了4091例AML-MRC和3964例AML-NOS的大型研究發(fā)現(xiàn)，移植后的AML-MRC患者具有更低的OS（3年OS：35.5% vs 50.6%，P<0.001）和更高的無復(fù)發(fā)死亡率（26.3% vs 22.0%，P<0.001）。為了更好地評(píng)估移植對(duì)不同情況下AML-MRC患者的臨床療效，Harada等[16]建立了一個(gè)新的AML-MRC預(yù)后危險(xiǎn)分層模型，他們認(rèn)為相比于AML-NOS，伴一系骨髓病態(tài)造血的AML-MRC患者移植后預(yù)后較好，既往有MDS病史或伴del（7q）異常的AML-MRC患者預(yù)后和AML-NOS相似，而伴單體核型、復(fù)雜核型以及del（5q）異常預(yù)后較差。此外，在AML-MRC中，患者更難獲得CR，但獲得CR后的患者移植后具有更高的OS。

人類白細(xì)胞抗原（HLA）全相合是allo-HSCT 最合適的供體選擇，其移植治療效果最佳，排異反應(yīng)發(fā)生率最低，但由于HLA全相合移植過程及供者尋找較困難，接受單倍體造血干細(xì)胞移植（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）的患者有相對(duì)更多的機(jī)會(huì)，近年來我國接受haplo-HSCT 患者的比例逐年升高。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，haplo-HSCT對(duì)CR1期AML-MRC的療效與其他高危AML患者相似，因此可將其作為缺乏HLA全相合同胞供者情況下的一線選擇[17]。此外，朱江等[18]回顧性分析了非血緣臍血干細(xì)胞移植（Cord blood transplantation，UCBT）和同胞HLA全相合HSCT治療MDS-EB/AML-MRC患者的臨床療效，結(jié)果顯示UCBT治療AML-MRC患者可獲得更好的移植后生存質(zhì)量。與此同時(shí)，國外一項(xiàng)研究證實(shí)了haplo-HSCT在治療sAML期間出現(xiàn)的移植物抗宿主病方面的預(yù)后比UCBT更佳，但是在缺乏合適的供體時(shí)，UCBT仍是一個(gè)有效的選擇[19]。

雖然allo-HSCT對(duì)AML-MRC患者的療效不具有顯著性，但目前為止移植仍是治愈該病的唯一有效手段。隨著技術(shù)的進(jìn)步，有望根據(jù)AML-MRC患者特有的遺傳學(xué)、形態(tài)學(xué)特征以及配型情況個(gè)體化選擇移植方案，提高移植成功率，減少移植物抗宿主病的發(fā)生。

2.3 靶向治療 抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）基因蛋白家族調(diào)控細(xì)胞線粒體凋亡途徑，抑制其表達(dá)可以抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，并減少對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥[20]，因此研發(fā)Bcl-2抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡具有重要意義。

Venetoclax是一種口服、強(qiáng)效的BCL-2小分子抑制劑，2018年11月FDA批準(zhǔn)其與阿扎胞苷/地西他濱/低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于治療年齡在75歲以上或有合并癥而不能行強(qiáng)烈化療的成人初發(fā)AML[21]。一項(xiàng)Ⅱ期單臂試驗(yàn)評(píng)估了Venetoclax治療高危復(fù)發(fā)/難治性AML患者的臨床療效，其中sAML占41%，而ORR僅為19%，雖然Venetoclax單藥治療效果不佳，但仍可表現(xiàn)出其對(duì)AML的安全性和臨床活性[22]。此后，一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)表明，Venetoclax聯(lián)合地西他濱/阿扎胞苷治療sAML具有和初發(fā)AML相同的CR+血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的CR（CRi）率（均為67%）（NCT02203773）[23]。以此為基礎(chǔ)，Huemer等[24]研究了7例sAML對(duì)Venetoclax的治療反應(yīng)情況，所有病例均不能耐受化療且對(duì)HMA治療無效，其中4例既往有MDS病史，結(jié)果表明Venetoclax可以顯著改善預(yù)后，研究還發(fā)現(xiàn)，相比于BCL-2低表達(dá)組，Venetoclax在BCL-2高表達(dá)組有更高的OS（24 d vs 364 d，P=0.018），提示Venetoclax對(duì)HMA治療失敗的尤其是BCL-2高表達(dá)的AML-MRC患者具有獨(dú)特的治療效果。

賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）是在2004年被發(fā)現(xiàn)的首個(gè)組蛋白去甲基化酶，介導(dǎo)許多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。組蛋白特異性甲基化的改變可以促使AML細(xì)胞中基因表達(dá)或轉(zhuǎn)錄異常，LSD1抑制可誘導(dǎo)髓系分化相關(guān)的基因表達(dá)，最終抑制細(xì)胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長[25]。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道了許多LSD1抑制劑如RG6016、GSK-2879552、INC059059、IMG-7289和CC-90011等，正在接受臨床評(píng)估以治療AML、MDS、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等疾病[26]。國外一項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)顯示，LSD1抑制劑NCD38對(duì)伴復(fù)雜核型的AML-MRC具有較好的療效[27]，此研究提示開發(fā)LSD1抑制劑極有希望成為治療AML-MRC的新型藥物。

2.4 免疫治療 目前免疫治療的研究熱點(diǎn)包括：免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）、抗體藥物耦聯(lián)、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、新型雙特異性單抗、樹突狀細(xì)胞疫苗和NK細(xì)胞治療等，將成為AML免疫治療的新策略。

近年來，PD-1/PD-L1的作用被廣泛研究，其被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的重要機(jī)制。目前已有研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑在實(shí)體腫瘤例如肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌中有顯著療效[28-31]。國外有研究表明PD-L1的表達(dá)與MDS向AML轉(zhuǎn)化以及AML進(jìn)展、早期復(fù)發(fā)有關(guān)。他們注意到在MDS向AML進(jìn)展過程中，PD-1和PD-Ll在T細(xì)胞和AML細(xì)胞上的表達(dá)分別逐漸增加，這提示了PD1/PD-L1可能參與了AML-MRC的發(fā)生發(fā)展[32]。因此阻斷PD1/PD-L1通路有望對(duì)PD-L1高表達(dá)的AML-MRC起到較好的臨床療效，但仍需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。

CD33是早期髓系細(xì)胞分化抗原，在90%以上的AML患者中都有表達(dá)，因此CD33成為AML治療的重要靶點(diǎn)。吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）作為抗體藥物偶聯(lián)物，在低中位組AML中具有顯著的療效，而在高危組AML中療效欠佳，但對(duì)CD33高表達(dá)的AML的治療具有較高的敏感性[33-34]。由于CD33單抗治療效果不佳，且沒有針對(duì)AML-MRC臨床療效的研究，Sekeres等[35]對(duì)其與三氧化二砷連用治療高危MDS以及sAML進(jìn)行了研究，并取得了較好的臨床療效。此外，GO聯(lián)合阿糖胞苷和去甲氧柔紅霉素被證實(shí)對(duì)sAML有效[36-37]，目前一項(xiàng)臨床試驗(yàn)通過CD33-CAR-T治療CD33陽性的難治復(fù)發(fā)性AML有望改善AML-MRC的預(yù)后（NCT03126864）。此外還有CAR-T、NK細(xì)胞治療等在AML中都具有較好的前景，但尚無針對(duì)AML-MRC的研究，因此，免疫治療AML-MRC任重而道遠(yuǎn)。

迄今為止，傳統(tǒng)化療及造血干細(xì)胞移植仍是AML-MRC的主要治療手段，CPX-351是目前唯一被認(rèn)可對(duì)AML-MRC治療有效的手段。許多新興的治療如靶向治療、免疫療法等在AML治療中不斷取得突破性進(jìn)展，也對(duì)AML-MRC的治療提供了新的治療思路。但仍存在許多不足，如遠(yuǎn)期預(yù)后及副作用等，考慮到AML-MRC患者多為老年人，不能耐受強(qiáng)烈化療，研發(fā)針對(duì)其個(gè)體化治療策略具有挑戰(zhàn)性。希望在將來隨著人們對(duì)AML-MRC的生物學(xué)及臨床特征的不斷深入了解，可以將不同治療方案相互結(jié)合來最大限度延緩MDS向AML轉(zhuǎn)化以及AML-MRC的進(jìn)展，不斷提高患者的緩解率、延長生存時(shí)間以及改善生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2020-10-30） （本文編輯：程旭然）