單側(cè)cN0甲狀腺癌病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性及其預(yù)防性清掃

劉 威， 王 聰， 薛安慰， 趙駿杰， 王正林

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032）

甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲狀腺癌最常見(jiàn)的組織類型，大多數(shù)進(jìn)展緩慢、惡性程度較低，但早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(central compartment lymph node,CLN)是PTC最早和最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，未清除轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)易導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。因此對(duì)于術(shù)前或術(shù)中證實(shí)CLN轉(zhuǎn)移(CLN metastasis,CLNM)的病人需行根治性清掃，這在國(guó)內(nèi)、外已成共識(shí)[1]。但對(duì)于術(shù)前臨床檢查陰性的CLN(cN0)，是否行預(yù)防性CLN清掃(prophylactic CLN dissection,PCLD)目前仍存在不少爭(zhēng)議[2]。PCLD有助于清除中央?yún)^(qū)潛在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，達(dá)到更徹底的腫瘤根治效果，但擔(dān)心其增加喉返神經(jīng)損傷[3]。本研究回顧性分析342例行單側(cè)甲狀腺腺葉、峽部切除加PCLD病人的臨床病理特征與CLNM的相關(guān)性，以及PCLD在單側(cè)cN0PTC病人治療中的意義。

資料與方法

一、一般資料

2016年1月至2018年12月間共2 245例病人在我院行PTC根治術(shù)，按下述標(biāo)準(zhǔn)篩選后共342例入組。包括如下：①初次行甲狀腺手術(shù)；②術(shù)前檢查未提示CLNM；③手術(shù)方式為單側(cè)甲狀腺腺葉、峽部切除加PCLD；④術(shù)后病理檢查結(jié)果為PTC；⑤既往無(wú)頭頸部手術(shù)和放療史；⑥未合并其他類型甲狀腺癌；⑦無(wú)其他惡性腫瘤病史。342例病人中，男 132例(38.6%)，女 210例(61.4%)，男女比約 1∶1.6；平均年齡為(42.9±12.0)歲。 收集病人的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤直徑、包膜侵犯、腺體外侵犯、病灶數(shù)量、CLN個(gè)數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生等。

二、手術(shù)操作

手術(shù)由年甲狀腺手術(shù)超過(guò)500例的?？漆t(yī)師實(shí)施。術(shù)前常規(guī)告知病人及家屬PCLD的潛在價(jià)值和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)病人及家屬的意愿選擇是否行PCLD。CLN清掃范圍參考2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)的甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[1]，上界為舌骨下緣，下界至胸骨上窩，側(cè)方為頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)緣，背側(cè)至椎前筋膜，包括氣管前、氣管旁和喉前所有的淋巴結(jié)和脂肪組織。本研究單側(cè)PCLD清掃至氣管對(duì)側(cè)緣。PCLD過(guò)程中全程顯露喉返神經(jīng)，盡可能避免過(guò)度牽拉和熱損傷，必要時(shí)借助神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀定位喉返神經(jīng)并監(jiān)測(cè)其功能。術(shù)中注意對(duì)甲狀旁腺的識(shí)別，對(duì)于意外切除或不能原位保留的甲狀旁腺即刻自體移植。

三、術(shù)后并發(fā)癥

嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生為需再次手術(shù)處理的頸部血腫、暫時(shí)性或永久性喉返神經(jīng)損傷。喉返神經(jīng)損傷表現(xiàn)為術(shù)后聲音嘶啞、失聲，甚至嚴(yán)重呼吸困難。其主要診斷依據(jù)根據(jù)臨床癥狀及喉鏡檢查。喉鏡下發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹超過(guò)6個(gè)月，為永久性喉返神經(jīng)損傷。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料兩組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間差異比較采用卡方分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本資料

清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的中位數(shù)為4(0～18)枚。188例出現(xiàn)CLNM，轉(zhuǎn)移發(fā)生率為55.0%(見(jiàn)表1)。

表1 CLNM的相關(guān)分析（%）

二、CLNM的單因素分析

根據(jù)是否存在CLNM分組，并對(duì)各研究因素進(jìn)行t檢驗(yàn)或卡方分析。與無(wú)CLNM組病人相比，CLNM 組病人年齡小(P＜0.001)、男性多(P＜0.001)、腫瘤最大徑較大 (P=0.001)、甲狀腺包膜侵犯多 (P=0.046)和 CLN 數(shù)目多(P＜0.001)，而 BRAF V600E 基因的表達(dá)與CLNM無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.2)(見(jiàn)表1、2)。

三、術(shù)后并發(fā)癥

CLNM組有1例術(shù)后出現(xiàn)頸部血腫并再次手術(shù)，1例出現(xiàn)暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷。無(wú)CLNM組1例術(shù)后出現(xiàn)暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均無(wú)永久性喉返神經(jīng)損傷發(fā)生(見(jiàn)表1)。

四、CLNM密度的單因素分析

研究CLNM組性別、年齡、腫瘤直徑、包膜侵犯及腺體外侵犯與CLNM密度的關(guān)系，采用t檢驗(yàn)分析。CLNM密度=CLNM/CLN總數(shù)(%)。結(jié)果顯示，男性(P=0.023)、包膜侵犯(P=0.004)的病人具有較高的CLNM密度(見(jiàn)表3)。

表3 CLNM密度的相關(guān)分析（n=188）

五、BRAF V600E的單因素分析

根據(jù)是否存在BRAF V600E分組，對(duì)各研究因素采用t檢驗(yàn)或卡方分析。與無(wú)BRAF V600E組病人比較，有BRAF V600E組病人年齡大(P=0.003)、包膜侵犯多(P=0.005)。BRAF V600E與病人性別、CLNM及病灶數(shù)量無(wú)明顯相關(guān)(見(jiàn)表2)。

表2 BRAF V600E的單因素分析

討 論

PTC是一種早期就容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌，而中央?yún)^(qū)是最早和最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位[4]。治療性CLN清掃已得到廣泛認(rèn)可。是否應(yīng)行PCLD，存在爭(zhēng)議。PTC惡性程度低，總體預(yù)后好，5年生存率為84.3%[5]，因此，較難通過(guò)中、短期生存率的比較來(lái)評(píng)價(jià)PCLD在PTC中的作用。目前，大多認(rèn)為PCLD的價(jià)值在于降低局部復(fù)發(fā)率[6]。PCLD的積極意義還在于使術(shù)后TNM分期更準(zhǔn)確，有助于制定更精準(zhǔn)的術(shù)后治療方案，如更積極的促甲狀腺素抑制治療。

隨著手術(shù)范圍的擴(kuò)大，喉返神經(jīng)損傷的概率是否會(huì)升高存在爭(zhēng)議[7]。本研究納入342例病人，均由大手術(shù)量的甲狀腺專科醫(yī)師完成，術(shù)中強(qiáng)調(diào)對(duì)喉返神經(jīng)的保護(hù)，有2例(0.6%)出現(xiàn)暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷。CLNM組與無(wú)CLNM組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在充分保護(hù)喉返神經(jīng)的前提下PCLD是安全的，對(duì)降低復(fù)發(fā)病人二次手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生及術(shù)后準(zhǔn)確分期具有積極的臨床意義。

既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，男性病人頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于女性[8-9]，且≤45歲可作為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。本研究CLNM也多見(jiàn)于男性和年輕病人，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。另有研究認(rèn)為，CLN復(fù)發(fā)的二次手術(shù)與PCLD比較，并發(fā)癥發(fā)生率高[3,10]。由于PTC為惰性腫瘤，預(yù)后好，預(yù)期生存時(shí)間長(zhǎng)，因此對(duì)于年輕男病人的處理應(yīng)更積極，減少局部復(fù)發(fā)帶來(lái)的不良后果，PCLD就更為必要。

腫瘤最大徑一直被認(rèn)為是PTC進(jìn)展的重要影響因素，較大的腫瘤與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[8,11]。2015年版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)僅推薦對(duì)腫瘤直徑＞4 cm的PTC行PCLD[1]。本研究342例病人中，CLNM發(fā)生率為55.0%，其中PTC最大徑≤0.5 cm的CLNM發(fā)生率為38.2%，PTC最大徑在0.6～1.0 cm的CLNM發(fā)生率為50.3%，PTC最大徑＞1.0 cm的CLNM發(fā)生率為72.6%。雖然直徑較小PTC的CLNM發(fā)生率相對(duì)較低，但即使直徑2 mm的PTC也可發(fā)現(xiàn)CLNM。因此，筆者建議不論腫瘤大小，術(shù)中應(yīng)常規(guī)行CLN清掃。

本研究發(fā)現(xiàn)CLNM更多見(jiàn)于侵犯包膜的PTC?？赡苁且?yàn)榧谞钕侔で址负竽[瘤細(xì)胞易進(jìn)入淋巴網(wǎng)進(jìn)而轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)CLNM的病人可檢出更多CLN?；蛟S與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)炎癥反應(yīng)有關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致局部微環(huán)境改變，從而引起炎癥系統(tǒng)反應(yīng)進(jìn)而使CLN增多[12]。因此，術(shù)中發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)脂肪淋巴組織多而厚，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率升高，則需更精細(xì)和徹底的清除手術(shù)。其他影響CLNM的因素中，腺體外侵犯(即PTC侵犯甲狀腺周圍纖維組織、肌肉、神經(jīng)、氣管等)是較為公認(rèn)的指標(biāo)，也是2015年版ATA推薦行PCLD的另一個(gè)指征[1]。本研究術(shù)后石蠟病理檢查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)腺體外侵犯與CLNM相關(guān)，或許與腺體外侵犯病例樣本量較少有關(guān)。

BRAF V600E是PTC病人最常見(jiàn)的一種基因突變，發(fā)生率為29%～88%[13]。該基因突變是否與PTC的多種不良預(yù)后因素(如性別、腫瘤直徑、包膜侵犯和CLNM等)有關(guān)尚存爭(zhēng)議。最近研究報(bào)道，BRAF V600E或許通過(guò)增加PTC包膜侵犯而增加復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度，并影響疾病的TNM分期[14]。本研究BRAF V600E突變的發(fā)生率為71.8%，其與PTC包膜侵犯顯著相關(guān)，而與CLNM不相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)BRAF V600E與性別、腫瘤最大徑、病灶數(shù)等相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14]。

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)密度是一項(xiàng)反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度的指標(biāo)。胃癌病人轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)密度越高，預(yù)后越差且更易復(fù)發(fā)[15]。甲狀腺癌CLNM密度有何意義尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，男性、包膜侵犯的病人具有更高的CLNM密度。男性、包膜侵犯均為甲狀腺癌的不良預(yù)后因素。提示更高的CLNM密度或許與甲狀腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。這需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究作為較大樣本量的單中心回顧性研究，病人入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，手術(shù)均由大手術(shù)量的甲狀腺?？漆t(yī)師完成，研究結(jié)果可為篩選PTC行PCLD提供一定的參考。但本研究也存在局限性，納入的為2016年1月至2018年12月間手術(shù)的病人，隨訪時(shí)間較短，無(wú)法取得病人中、遠(yuǎn)期的隨訪資料。

綜上所述，術(shù)前單側(cè)cN0PTC病人CLNM與性別、年齡、甲狀腺包膜侵犯及腫瘤最大徑相關(guān)。男性、包膜侵犯的病人具有較高的CLNM密度。PTC行PCLD后并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯升高，對(duì)于合并危險(xiǎn)因素的PTC病人PCLD是必要且安全的。