肝內(nèi)膽管癌——國內(nèi)外專家共識及指南解讀

王 沖， 程 石

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普外科，北京 100050）

肝內(nèi)膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是發(fā)生于二級及以上膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌15%～20%，占膽管癌20%左右[1]。近年來，我國ICC發(fā)病率在逐年升高[2]。因其發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，病人就診時多屬進(jìn)展期或晚期，預(yù)后極差。根治性手術(shù)切除是目前可能治愈ICC的唯一方式，但5年生存率僅約30%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%[3]。隨著對ICC臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入，國內(nèi)、外陸續(xù)推出ICC相關(guān)專家共識及診治指南，對ICC診斷、腫瘤分期、外科治療、輔助治療等方面進(jìn)行規(guī)范并不斷更新完善。為此，本文將近年ICC相關(guān)專家共識及診治指南進(jìn)行總結(jié)解讀，供臨床參考。主要解讀的專家共識及指南如下：①2014年美國肝膽胰協(xié)會(American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA)頒布的《肝內(nèi)膽管癌專家共識》[4]，簡稱“AHPBA專家共識”；②《膽管癌診斷與治療——外科專家共識(2015年)》[5]，簡稱“外科專家共識”；③中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)制定的《CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識 (2019年版)》[6]，簡稱“CSCO 專家共識”；④美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)頒布的《肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V5版)》[7]，簡稱“NCCN指南”；⑤《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(2020 版)》[8]，簡稱“ICC 中國專家共識”；⑥美國癌癥聯(lián)合會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)第 8 版《AJCC 腫瘤分期手冊》[1]。

危險因素和篩查

目前ICC危險因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報道，高危因素包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病及其他高危因素，如肥胖、毒性物質(zhì)等[5,8]。危險因素和致病機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。ICC中國專家共識[8]推薦對高危病人行B超及血清學(xué)標(biāo)志物(糖類抗原125、癌胚抗原、糖類抗原199)檢查，以提高ICC早期診斷率。

診斷和分型

一、診斷

結(jié)合國內(nèi)、外ICC相關(guān)專家共識[4-6,8]，筆者建議ICC診斷包括以下5方面。

(1)ICC病人早期無臨床表現(xiàn)，進(jìn)展期出現(xiàn)體重下降、腹部不適、肝臟腫大或可觸及腹部包塊，膽道梗阻相對少見。

(2)合理的影像學(xué)檢查有利于ICC定位、定性診斷及腫瘤分期。超聲檢查作為ICC早期診斷篩查方法，可發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)局限性腫塊，其優(yōu)勢在于鑒別腫塊與結(jié)石，根據(jù)肝內(nèi)膽管的擴(kuò)張情況初步確定梗阻部位，評價門靜脈受侵程度。增強(qiáng)CT檢查可顯示ICC特有的擴(kuò)張膽管以及腫大淋巴結(jié)，較好顯示肝動脈或門靜脈受累情況、肝動脈解剖及病變與肝動脈關(guān)系。MRI檢查可清晰顯示腫瘤范圍、是否伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。磁共振膽胰管成像(MRCP)檢查可清晰顯示膽道分支，反映膽管受累情況。對可疑肝內(nèi)占位常規(guī)推薦行增強(qiáng)CT、MRI/MRCP檢查。

(3)正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)檢查可鑒別腫瘤良、惡性以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對腫塊型ICC檢查靈敏度較高，對浸潤性ICC靈敏度低，應(yīng)作選擇。

(4)病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，但對可疑ICC并擬行根治性手術(shù)切除的病人，因腫瘤種植風(fēng)險較高，不推薦穿刺活組織檢查?；罱M織檢查是在手術(shù)無法切除和全身或局部治療前進(jìn)行。

(5)ICC目前無特異性腫瘤標(biāo)志物。糖類抗原125、癌胚抗原、糖類抗原199可能有一定價值，但不足以診斷和排除ICC，對判斷是否根治切除和術(shù)后評估療效或有一定意義。

二、腹腔鏡探查

國內(nèi)、外專家共識[4,6,8]以及NCCN指南[7]均肯定腹腔鏡探查在ICC診斷中的價值。其在腫瘤分期、發(fā)現(xiàn)腹膜和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、判斷腫瘤可切除性方面具有一定優(yōu)勢，可避免不必要的開腹手術(shù)[9]。腹腔鏡聯(lián)合超聲檢查可準(zhǔn)確地評估血管侵犯及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。AHPBA專家共識[4]推薦對高危病人，如多中心病變、糖類抗原199升高、可疑血管侵犯或懷疑腹膜轉(zhuǎn)移，進(jìn)行常規(guī)腹腔鏡探查。

三、ICC分型

ICC具有眾多亞型，各亞型生長方式不盡相同，且致病機(jī)制、生物學(xué)特性及預(yù)后均有明顯差異。目前可將ICC分為腫塊形成型、管周浸潤型、導(dǎo)管內(nèi)生長型以及不同類型相互疊加的混合型[5,8]。WHO的消化道系統(tǒng)腫瘤指南也采用上述分型[10]。ICC中國專家共識[8]根據(jù)近年組織病理學(xué)研究，又將ICC分為膽管型和細(xì)膽管型[11-12]，兩者在臨床病理、分子機(jī)制以及治療方式等方面均有不同。積極探索兩種分型不僅為靶向治療藥物的開發(fā)提供分子生物學(xué)基礎(chǔ)，對指導(dǎo)臨床治療同樣有重要意義。

TNM分期

《AJCC腫瘤分期手冊》自第7版將ICC TNM分期單獨(dú)列出，第8版TNM分期較第7版有較大更新。主要如下：

(1)T1期，以腫瘤直徑5 cm為界，將單發(fā)無血管侵犯的腫瘤分為T1a和T1b期，并將Ⅰ期分為ⅠA期和ⅠB期。

(2)T2期，將原有T2a血管侵犯單個腫瘤和T2b期多發(fā)無血管侵犯腫瘤整合，不再細(xì)分。

(3)T4期，將第7版管周浸潤型改為腫瘤直接侵犯肝臟周圍臟器。

(4)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，N1期不再直接歸入Ⅳ期，而降入Ⅲ期，并將Ⅲ期分為ⅢA期和ⅢB期。

(5)原位癌(Tis)除膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile tract,IPNB)外，新增肝內(nèi)膽管上皮內(nèi)瘤變3級或IPNB伴有高級別上皮內(nèi)瘤變或黏液囊性腫瘤伴有高級別上皮內(nèi)瘤變。

(6)對血管侵犯、多灶性腫瘤以及周圍結(jié)構(gòu)定義。血管侵犯包括大血管侵犯(門靜脈或肝動脈的一、二級分支或3條肝靜脈受侵犯)和微血管浸潤。多灶性腫瘤包括衛(wèi)星灶、多灶腫瘤和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。T4期周圍結(jié)構(gòu)包括肝十二指腸韌帶、結(jié)腸、十二指腸、胃、膽總管、下腔靜脈(新增內(nèi)容)、腹壁和橫膈。

(7)第8版TNM分期明確提出ICC手術(shù)清掃淋巴結(jié)≥6枚才可進(jìn)行完整TNM分期，并對區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行定義。

(8)M期進(jìn)一步明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移范圍，包括腹膜、骨、肺和胸膜轉(zhuǎn)移，區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移包括腹腔、主動脈周圍和(或)腔靜脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

第8版TNM分期突出腫瘤直徑、血管侵犯以及腫瘤與周圍組織關(guān)系對ICC預(yù)后的影響，但在T分期仍有爭議。Spolverato等[13]研究發(fā)現(xiàn)，按第8版TNM分期，T3期病人死亡風(fēng)險低于T1b期和T2期。Kang等[14]研究發(fā)現(xiàn)采用第8版TNM分期，T2期和T3期病人總體生存率接近。有學(xué)者提出改良分期系統(tǒng)以及新的列線圖分期系統(tǒng)[15-16]。因此，有必要大力開展相關(guān)ICC研究，以期有更細(xì)化、更有效預(yù)測預(yù)后的分期。

外科治療

一、肝臟儲備功能評估

肝臟儲備功能評估是擬行肝切除時最重要的安全性評估，對于手術(shù)方案設(shè)計、肝切除范圍以及評估術(shù)后肝衰竭風(fēng)險具有重要臨床意義[17]。NCCN指南[7]推薦肝功能評估方法包括肝臟血清學(xué)檢查、Child評分系統(tǒng)、終末期肝病模型評分、白蛋白膽紅素分級以及吲哚菁綠排泄試驗(yàn)。各種評估方式各有優(yōu)勢，因此指南未推薦首選評估方式。但指南建議，在Child-Pugh A級的基礎(chǔ)上無肝硬化病人殘留肝體積至少25%，慢性肝病病人殘留肝體積至少30%～40%。近年來，基于CT和MRI檢查的肝臟可視化三維成像技術(shù)應(yīng)用在肝切除剩余體積計算、間接評估肝臟儲備等方面，發(fā)揮巨大作用[18]。對擬行肝切除的病人，應(yīng)行全面的肝臟儲備功能評估，制定最佳手術(shù)方案，進(jìn)而使手術(shù)達(dá)到預(yù)期效果。

二、手術(shù)切除

根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈ICC的方法，其中R0切除是外科醫(yī)師追求的理想結(jié)果。ICC中國專家共識首次對R0切除進(jìn)行定義[8]：完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣陰性，無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管、膽管侵犯證據(jù)。該共識提出，完整切除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)且切緣陰性是否歸于R0切除，需進(jìn)一步研究。R0切除中肝切除范圍以及切緣距離有很大爭議。肝切除方式包括解剖性肝切除以及非解剖性肝切除，兩者有效性尚存不同意見，選擇開腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。切緣距離同樣是影響預(yù)后的重要因素之一。Spolverato等[19]研究表明，切緣＞10 mm可延長病人生存期，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險隨切緣寬度減小而增加。基于目前的臨床研究，ICC中國專家共識[8]推薦在保證R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，對ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯的ICC行解剖性肝切除，切緣距離應(yīng)＞10 mm，侵犯大血管病人可行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術(shù)。手術(shù)方式選擇以及切緣距離的進(jìn)一步規(guī)范化對提高ICC R0切除率具有重要的臨床意義。

三、淋巴結(jié)清掃

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC生存預(yù)后的重要指標(biāo)[20]。ICC病人常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃已成為共識[1,4,6-8]。NCCN指南[7]建議行肝門部區(qū)域淋巴結(jié)清掃。CSCO專家共識[6]定義區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍。ICC中國專家共識[8]建議，腫瘤位于肝左葉，清掃肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；腫瘤位于肝右葉，清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。AHPBA專家共識[4]建議常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶、肝動脈淋巴結(jié)；右半肝ICC病人應(yīng)同時清掃胰后淋巴結(jié)，左半肝ICC病人應(yīng)充分清掃胃賁門部和小彎側(cè)周邊淋巴結(jié)。AJCC第8版TNM分期[1]對區(qū)域淋巴結(jié)定義：腫瘤位于左半肝，區(qū)域淋巴結(jié)包括膈下淋巴結(jié)、肝門部(膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管)淋巴結(jié)以及肝胃韌帶淋巴結(jié)；腫瘤位于右半肝，區(qū)域淋巴結(jié)包括肝門部淋巴結(jié)、十二指腸周圍淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)。

目前淋巴結(jié)清掃范圍更提倡以腫瘤位置來界定。筆者團(tuán)隊(duì)基于自身的經(jīng)驗(yàn)，建議參照胃癌淋巴結(jié)分組數(shù)字標(biāo)記，將ICC淋巴引流分站。腫瘤位于右半肝，第一站為第12組淋巴結(jié)，第二站為第7、8、9、13 組淋巴結(jié)， 第三站為第 1、3、14、16 組淋巴結(jié)。腫瘤位于左半肝，第一站為第1、3、12組淋巴結(jié)，第二站為第7、8、9、13組淋巴結(jié)，第三站為第14、16組淋巴結(jié)。術(shù)中淋巴結(jié)清掃應(yīng)至少到第二站[21]。規(guī)范淋巴結(jié)清掃范圍，對進(jìn)一步改善ICC預(yù)后同樣意義重大。

四、肝移植價值

CSCO專家共識[6]提出肝移植是最有潛力的治療方法，但需嚴(yán)格排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、肝外膽管侵犯等。極早期(腫瘤直徑＜2 cm)合并肝硬化ICC病人效果頗佳。但其他專家共識及指南對ICC肝移植治療作用未作說明，目前尚存在眾多爭議。2016年，Sapisochin等[22]開展的一項(xiàng)多中心國際研究結(jié)論認(rèn)為，早期ICC(腫瘤直徑≤2 cm)合并肝硬化病人，肝移植具有巨大潛力。因此，早期ICC或許會成為肝移植適應(yīng)證，但仍需前瞻性多中心臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

全身治療及輔助治療

ICC全身治療及輔助治療包括放療、化療、靶向免疫治療以及局部治療。ICC起源于膽管上皮細(xì)胞。因此，目前ICC系統(tǒng)及輔助治療專家共識及指南推薦治療方案更多是基于膽管癌整體研究。

一、新輔助放、化療

ICC術(shù)前新輔助放、化療具有較大的爭議，缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

國內(nèi)專家共識均推薦對不能手術(shù)切除或進(jìn)展期ICC病人行新輔助化療，部分病人可達(dá)到腫瘤降期作用。推薦吉西他濱+順鉑(GC)方案，也可聯(lián)合其他藥物或經(jīng)肝動脈區(qū)域治療，增強(qiáng)抗腫瘤效果[5-6,8]。CSCO專家共識[6]同時提出新輔助放療適應(yīng)證[23]：①肝內(nèi)病灶長徑 ≤6 cm；②肝內(nèi)病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在手術(shù)切除范圍內(nèi)；③無肝內(nèi)及肝外播散。瘤床及淋巴引流區(qū)放療劑量45.0～50.4 Gy，也可采用立體定向放射技術(shù)，參考劑量模式40 Gy/5F[24]。ICC術(shù)前新輔助放、化療的臨床意義還需進(jìn)一步研究。

二、術(shù)后輔助放、化療

與肝外膽管癌相比，ICC局部、區(qū)域以及肝內(nèi)復(fù)發(fā)是術(shù)后主要問題，全身復(fù)發(fā)少見。因此，術(shù)后局部和全身治療理論上都是必要的方法。對于R0切除以及淋巴結(jié)陰性病人，是否需常規(guī)術(shù)后放、化療，目前沒有足夠研究結(jié)果給予指導(dǎo)和建議。國內(nèi)專家共識[6,8]及NCCN指南[7]推薦卡培他濱作為術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，也可選用以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案。目前，僅卡培他濱單藥治療有Ⅲ期臨床試驗(yàn)支持[25-26]。其余大部分輔助化療方案來自于晚期膽管癌的類推和回顧性研究。對于放療，CSCO專家共識[6]不推薦對R0切除和淋巴結(jié)陰性病人行術(shù)后輔助放療，僅對R1/2或淋巴結(jié)陽性病人推薦術(shù)后輔助放療。由于ICC發(fā)病率較低，能行手術(shù)切除的更少，因此，術(shù)后輔助放、化療的隨機(jī)對照試驗(yàn)資料十分有限。對于輔助放、化療方案的建立，需在了解ICC異質(zhì)性的基礎(chǔ)上開展前瞻性研究。

三、晚期ICC放、化療

GC方案已成為晚期ICC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[4,6-8]。CSCO專家共識[6]還基于Ⅲ期隨機(jī)對照J(rèn)COG1113/FUGA-BT研究結(jié)果，將吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案用于晚期膽管癌一線治療，其療效不亞于GC方案[27]。但目前晚期ICC仍無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，推薦的二線治療方案需進(jìn)一步開展前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)。CSCO專家共識[6]及NCCN指南[7]推薦對晚期ICC病人進(jìn)行放療或放、化療。放療模式包括三維適形放療(3D-CRT)、體部立體定向放療(SBRT)等。但放療聯(lián)合化療的療效目前有爭議[28-29]。

四、免疫及靶向治療

免疫及靶向治療藥物的出現(xiàn)，為局部進(jìn)展期以及晚期ICC病人降期及轉(zhuǎn)化治療帶來希望。NCCN指南[7]推薦對晚期膽管癌病人進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)性定(microsatellite instability,MSI)/錯配修復(fù)缺陷(dificient mismatch repair,dMMR)檢測及基因檢測，并推薦使用 pembrolizumab。CSCO指南[6]推薦nivolumab聯(lián)合GC方案作為晚期ICC一線治療方案，晚期二線及以上且高不穩(wěn)定性MSI(MSI-H)病人可選用pembrolizumab[30]。ICC中國專家共識[8]推薦pemigatinib、ivosidenib以及曲莫替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼用于晚期ICC治療，聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)抗體可提高療效。pemigatinib已作為二線藥物治療成纖維生長因子受體2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)基因融合/重排的膽管癌病人，并成為首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于膽管癌治療的靶向藥物[31]。但是，目前ICC免疫及靶向治療大部分基于小樣本臨床研究，未來有必要將聯(lián)合治療方案和單藥治療應(yīng)用到更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，篩選最佳臨床治療方案。

五、局部治療

國內(nèi)、外專家共識[4,8]及NCCN指南[7]均推薦對局限于肝臟內(nèi)不可切除ICC病人行局部治療，包括肝臟射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、經(jīng)肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、載體微球TACE、TACE聯(lián)合藥物洗脫微球、90Y聯(lián)合TACE以及局部放療。ICC中國專家共識[8]強(qiáng)調(diào)RFA在ICC治療中的價值，并建議腫瘤直徑＜5 cm、腫瘤數(shù)＜3個、不適合肝切除的病人，優(yōu)先使用RFA。一項(xiàng)關(guān)于肝動脈灌注(hepatic arterial infusion，HAI)化療的薈萃分析表明，相比于TACE、載體微球TACE、90Y聯(lián)合TACE，HAI在病人預(yù)后及腫瘤控制方面具有優(yōu)勢，但由于其毒性作用而受到限制[32]。ICC局部治療方法很多。由于ICC發(fā)病率較低，各種局部治療療效仍在進(jìn)一步探索中。局部療效對比研究相對較少，是ICC未來臨床研究的重要方向。

術(shù)后復(fù)發(fā)治療

ICC術(shù)后以肝內(nèi)復(fù)發(fā)最常見，再次手術(shù)切除為最理想治療方式。一項(xiàng)國際多中心研究結(jié)果表明，ICC術(shù)后復(fù)發(fā)病人行肝切除術(shù)后中位生存時間明顯長于行TACE治療或化療者[33]。但由于ICC侵襲范圍廣、剩余肝臟體積不足等因素限制，肝切除術(shù)僅限于少數(shù)病人。因此，ICC中國專家共識[8]建議在充分術(shù)前評估基礎(chǔ)上，復(fù)發(fā)病人首選肝切除術(shù)，對失去再手術(shù)機(jī)會的病人施以系統(tǒng)性化療、區(qū)域性治療、免疫治療及靶向治療為主的多學(xué)科綜合治療。

結(jié) 語

盡管目前現(xiàn)有專家共識及指南對ICC治療進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范，但總體診療效果不太滿意。對于ICC診治，應(yīng)常態(tài)化采取多學(xué)科診療模式，手術(shù)結(jié)合輔助治療可有效改善病人預(yù)后。ICC診療過程在診斷、手術(shù)治療、TNM分期以及輔助治療等方面仍有很多值得探索的爭議性問題。隨著對ICC異質(zhì)性的不斷研究，診療方案將不斷完善，個體化精準(zhǔn)治療成為可能，期待有更完善、有效的ICC專家共識及診治指南。