• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膽囊癌輔助治療的研究進(jìn)展

    2021-12-04 05:58:15綜述審校
    外科理論與實(shí)踐 2021年2期
    關(guān)鍵詞:膽囊癌吉西中位

    蔡 晨 綜述 龔 偉 審校

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科 上海市膽道疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海市膽道疾病研究中心 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽道疾病研究所,上海 200092)

    膽囊癌是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率居消化道惡性腫瘤第6位[1-2]。膽囊癌的顯著特征是惡性程度高、預(yù)后極差,總體5年生存率<5%[3]。盡管目前對(duì)于膽囊癌的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明,但已證實(shí)其有明確的發(fā)病危險(xiǎn)因素,如膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥、膽道感染、糖尿病及肥胖等[4]。膽囊癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的地區(qū)差異,亞洲及拉丁美洲發(fā)病率明顯高于世界其他地區(qū)。膽囊癌高發(fā)病率國家為智利、波蘭、韓國、日本、印度北部、尼泊爾等,其中以智利發(fā)病率(女性約27/10萬)最高[5]。膽囊癌因發(fā)病隱匿,缺乏早期診斷方法,故大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期,僅19%左右的病人有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[6]。隨著對(duì)膽囊癌生物學(xué)行為研究的不斷深入,手術(shù)聯(lián)合輔助治療的多學(xué)科治療手段在改善膽囊癌預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。本文綜述現(xiàn)階段膽囊癌輔助治療方面的發(fā)展現(xiàn)狀。

    化 療

    由于缺乏大樣本、多中心的膽囊癌化療藥物臨床試驗(yàn)報(bào)道,故相對(duì)于其他惡性腫瘤,膽囊癌目前缺少療效顯著的化療藥物和系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。但隨著近年來眾多臨床研究的開展,目前已有一些令人鼓舞的結(jié)果相繼報(bào)道,為臨床治療提供高質(zhì)量的決策指導(dǎo)依據(jù)。

    一、術(shù)前新輔助化療

    近年印度開展的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估膽囊癌術(shù)前新輔助化療的獲益程度。結(jié)果顯示,T3、T4期膽囊癌病人新輔助化療的反應(yīng)率和臨床緩解率分別是52.5%和70.0%,治療后能根治性切除的病人為41.2%,且術(shù)后整體生存時(shí)間較非手術(shù)病人明顯提高 (49個(gè)月比7個(gè)月,P=0.000 1)[7]。英國開展的ABC-02臨床研究是目前針對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤規(guī)模最大的多中心Ⅲ期臨床研究,包括局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的膽管癌、膽囊癌和壺腹癌共410例。結(jié)果證明吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進(jìn)展期膽囊癌的效果顯著[8]。該研究結(jié)論確定GP方案為膽囊癌一線化療的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床可嘗試?yán)么朔桨笧槟懩野┬螺o助化療策略??傮w而言,膽囊癌新輔助化療的臨床試驗(yàn)非常有限,且缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),故新輔助化療的治療效果目前尚缺乏高質(zhì)量臨床研究結(jié)果支持,缺乏獲益程度及用藥方案的共識(shí)。

    二、術(shù)后輔助化療

    2019年CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(shí)指出,基于英國BILCAP的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明,肌層浸潤性膽囊癌病人的術(shù)后輔助化療方案推薦口服卡培他濱6個(gè)月[9-10]。一項(xiàng)日本的多中心試驗(yàn)比較單純手術(shù)與手術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助化療,2個(gè)療程的絲裂霉素C和輸注氟尿嘧啶,之后長期口服氟尿嘧啶。結(jié)果顯示輔助化療組的5年生存率顯著提高(26%比14%)。然而,按照手術(shù)類型分層時(shí),術(shù)后輔助化療僅對(duì)非根治性切除病人,才顯示有明顯的臨床獲益(9%比0,P=0.02),而對(duì)于根治性切除病人,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46%比 31%,P=0.15)[11]。 此外,法國 PRODIGE-12/ACCORD-18的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦未能證明術(shù)后輔助化療的獲益。該試驗(yàn)隨機(jī)分配196例膽道惡性腫瘤(膽囊癌占19%)已切除者6個(gè)月的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案或單純隨訪監(jiān)測(cè)。在中位隨訪47個(gè)月時(shí),輔助化療組未能顯著提高無復(fù)發(fā)生存率和總生存率(化療組和監(jiān)測(cè)組的3年生存率:60%比65%),且復(fù)發(fā)后試驗(yàn)組反而有更差的生存率(8.0個(gè)月比15.2個(gè)月,P=0.06)[12]。盡管缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持術(shù)后輔助治療,部分Ⅱ期臨床研究結(jié)果及專家共識(shí)仍建議膽囊癌病人術(shù)后應(yīng)用卡培他濱、吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥,或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧等化療方案。

    三、晚期膽囊癌的輔助化療

    多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明,對(duì)于晚期不可切除膽囊癌病人行輔助化療有助于延長生存時(shí)間。吉西他濱聯(lián)合順鉑是晚期不可切除膽囊癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,尤其適用于無高膽紅素血癥的病人?;谟鳤BC-02多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,吉西他濱聯(lián)合順鉑組相比于吉西他濱單藥組,中位總生存期(11.7個(gè)月比8.1個(gè)月)和中位無進(jìn)展生存期(8個(gè)月比5個(gè)月)均有明顯延長[8]。此外,吉西他濱聯(lián)合順鉑組的腫瘤控制率顯著提高(81.4%比71.8%,P=0.049),兩組的不良反應(yīng)無明顯差異。日本FUGA-BT(JCOG1113)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,吉西他濱聯(lián)合替吉奧(S-1)療效不劣于相同劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑方案,前者較后者惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率略低,故可作為晚期膽囊癌的一線化療方案[13]。一項(xiàng)納入40例膽囊癌病人的Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn),比較在吉西他濱基礎(chǔ)上聯(lián)用氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的效果是否優(yōu)于吉西他濱單藥。結(jié)果顯示,單藥治療組和聯(lián)合治療組的部分緩解率分別為22%和36%,中位進(jìn)展時(shí)間分別為3.4個(gè)月和4.1個(gè)月,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。此外,目前許多Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也為膽囊癌姑息性化療提供不少一線化療方案之外的備選,其中包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、卡培他濱聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶等[15-20]。不少研究探索三藥聯(lián)用在膽囊癌化療中的安全性和有效性,如吉西他濱+順鉑+紫杉醇、奧沙利鉑+伊立替康+替吉奧等方案,延長病人的總體生存率都有不同程度優(yōu)勢(shì)[21-22]。

    放 療

    放療以往多應(yīng)用于不可切除、轉(zhuǎn)移性膽囊癌或R1切除病人術(shù)后的姑息治療。隨著放療領(lǐng)域的設(shè)備創(chuàng)新和技術(shù)發(fā)展,放療在膽囊癌輔助治療中的應(yīng)用也隨之增加。

    近年,不少回顧性研究評(píng)估放療對(duì)膽囊癌病人生存獲益的影響。一項(xiàng)收錄6個(gè)美國國家癌癥治療中心112例膽囊癌病人的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),單純手術(shù)組與放療組的5年生存率(49.7%比52.5%,P=0.20)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。Mojica等[24]分析登記在美國SEER數(shù)據(jù)庫中3 187例膽囊癌病人信息。結(jié)果表明,輔助放療病人的中位生存期為14個(gè)月,而未放療病人的中位生存期為8個(gè)月(P<0.001),并在局部擴(kuò)散和腫瘤浸潤肝臟的病人中放療相關(guān)生存獲益更明顯。同樣,Hyder等[25]分析美國SEER數(shù)據(jù)庫中5 011例膽囊癌切除術(shù)的病人,通過傾向評(píng)分匹配法比較單純手術(shù)組與手術(shù)聯(lián)合放療組的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn),手術(shù)聯(lián)合放療與短期生存獲益相關(guān),有效延長病人中位生存期(18個(gè)月比 11個(gè)月,P<0.001)和1年生存率(68.2%比 58.0%,P=0.03),但手術(shù)聯(lián)合放療反而與較差的5年生存率相關(guān)。

    盡管目前單純放療對(duì)于病人獲益尚有爭(zhēng)議,但放、化療結(jié)合的膽囊癌輔助治療策略在不少研究中呈現(xiàn)出良好的治療效果。一項(xiàng)研究分析了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫登記的4 775例膽囊癌病人信息。結(jié)果顯示輔助放、化療的T3或淋巴結(jié)陽性腫瘤病人有早期生存獲益,但隨訪5年后生存獲益與單獨(dú)化療組接近,提示輔助放、化療可能僅對(duì)局部晚期膽囊癌病人有短期生存獲益[26]。Hoehn等[27]的研究也表明,輔助放、化療與淋巴結(jié)陽性的膽囊癌以及淋巴結(jié)狀態(tài)未知的T2、T3膽囊癌病人的生存期延長相關(guān)。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,輔助放、化療明顯延長膽囊癌病人總體生存期(27個(gè)月比13個(gè)月,P=0.004)[28]。綜上所述,膽囊癌在放、化療聯(lián)合方案上顯示一定的治療優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。隨著更先進(jìn)的放療技術(shù)和更多放、化療聯(lián)合方案的發(fā)展,以及更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究的開展,未來有更多且更有效的治療策略在晚期膽囊癌及化療耐藥病人中應(yīng)用。

    靶向治療和免疫治療

    憑借膽囊癌生物學(xué)研究的不斷深入,新型分子靶向藥物不斷涌現(xiàn),進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段及臨床應(yīng)用階段。對(duì)于適合分子靶向治療或免疫治療的進(jìn)展期膽囊癌病人,目前研究證據(jù)推薦可進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的靶向檢測(cè),以及特定分子改變的靶向檢測(cè),以期指導(dǎo)進(jìn)一步的靶向治療[29]。法國MOSCATO-01前瞻性臨床試驗(yàn)納入34例膽道惡性腫瘤病人,進(jìn)行新鮮冷凍組織的高通量分子篩查。23例中識(shí)別可供靶向治療的分子學(xué)異常改變,其中18例接受靶向治療。結(jié)果表明,中位無進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月,6例出現(xiàn)客觀緩解,1例完全緩解,一定程度反映靶向治療的潛在優(yōu)勢(shì)[30]。

    在靶向治療聯(lián)合化療方面,國內(nèi)一項(xiàng)納入77例膽囊癌病人的回顧性研究報(bào)道PD-1抑制劑加化療的中位總體生存期為14.9個(gè)月,明顯長于PD-1抑制劑單藥治療的4.1個(gè)月(P=0.001)和單純化療的6.0個(gè)月(P=0.011),且抗PD-1聯(lián)合治療組和單純化療組的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件相似(34.2%比36.8%)[31]。此外,國內(nèi)開展的另一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,卡瑞利珠單抗(camrelizumab)聯(lián)合GEMOX方案,54%的病人有客觀反應(yīng),35%的病人疾病穩(wěn)定,8%的病人腫瘤進(jìn)展。其中中位無進(jìn)展生存期和中位總體生存期分別是6.1個(gè)月和11.8個(gè)月[32]。

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為膽囊癌輔助治療手段也有許多探索。目前積累初步的實(shí)驗(yàn)證據(jù),但已報(bào)道的研究數(shù)量有限且缺少多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)報(bào)道。一項(xiàng)美國開展的多中心單臂Ⅱ期臨床研究納入54例膽道腫瘤病人。結(jié)果顯示納武單抗(nivolumab)單用的客觀緩解率11%,疾病控制率50%,中位無進(jìn)展生存期和中位總體生存期分別是3.68個(gè)月和14.24個(gè)月,中毒性反應(yīng)發(fā)生率低,有較好的耐受性,且腫瘤中PD-L1表達(dá)量與無進(jìn)展生存期延長呈正相關(guān)[33]。

    總結(jié)與展望

    膽囊癌作為發(fā)病相對(duì)較少但預(yù)后極差的惡性腫瘤類型,目前輔助治療仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案。故亟需更多的高質(zhì)量臨床研究來探討現(xiàn)有治療方案的有效性和生存獲益,期待療效確切且不良反應(yīng)低的新型抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

    膽囊癌輔助治療進(jìn)展相對(duì)有限,原因有多方面。多數(shù)已發(fā)表的研究規(guī)模較小,局限于回顧性研究,缺少大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。此外,絕大部分研究都以膽道腫瘤作為研究主體,故納入的病人為異質(zhì)性,包括膽囊癌、膽管癌病人,甚至有研究包括肝癌病人。這些受試者對(duì)輔助治療的反應(yīng)各異,故所得的研究結(jié)論缺乏膽囊癌的特異性。

    目前有不少膽囊癌相關(guān)輔助治療的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行。如有更多符合條件的病人參與評(píng)估新型治療策略的臨床試驗(yàn),將有助于產(chǎn)生高質(zhì)量臨床研究結(jié)果,為膽囊癌輔助治療提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的高級(jí)別決策依據(jù)。膽囊癌的輔助治療尚有許多未知的領(lǐng)域,值得廣大臨床醫(yī)師和科研工作者積極探索,為膽囊癌病人提供規(guī)范有效及個(gè)體化的治療模式,帶來生存時(shí)間獲益,提高生活質(zhì)量。

    猜你喜歡
    膽囊癌吉西中位
    Module 4 Which English?
    miR-142-5p通過CCND1調(diào)控膽囊癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移
    調(diào)速器比例閥電氣中位自適應(yīng)技術(shù)研究與應(yīng)用
    真相的力量
    中外文摘(2020年13期)2020-08-01 01:07:06
    跟蹤導(dǎo)練(4)
    非小細(xì)胞肺癌晚期患者應(yīng)用吉西他濱治療的護(hù)理體會(huì)
    重組人血小板生成素預(yù)防吉西他濱化療相關(guān)血小板減少癥的臨床觀察
    自噬蛋白Beclin-1在膽囊癌中的表達(dá)及臨床意義
    膽囊癌的治療現(xiàn)狀
    惡性腫瘤患者應(yīng)用吉西他濱化療對(duì)凝血功能的影響
    少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲性夜色夜夜综合| 婷婷亚洲欧美| 高清毛片免费看| 少妇熟女欧美另类| 一区二区三区免费毛片| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 此物有八面人人有两片| 亚洲av二区三区四区| 联通29元200g的流量卡| 在线播放国产精品三级| 99久国产av精品| 国产成人aa在线观看| 一本久久中文字幕| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美zozozo另类| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲av成人av| 国产精品免费一区二区三区在线| 日本色播在线视频| 在线天堂最新版资源| 黄色日韩在线| 国产探花极品一区二区| 免费av观看视频| 亚洲三级黄色毛片| 真实男女啪啪啪动态图| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 六月丁香七月| 精品久久久久久久末码| 日日摸夜夜添夜夜爱| 最近中文字幕高清免费大全6| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 我要看日韩黄色一级片| 国产精品爽爽va在线观看网站| a级毛片a级免费在线| 国产精品三级大全| 色哟哟·www| 国产av不卡久久| 国产一区亚洲一区在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 国产精品人妻久久久影院| av免费在线看不卡| 精品乱码久久久久久99久播| www.色视频.com| 亚洲综合色惰| 国产私拍福利视频在线观看| 深夜精品福利| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久精品国产清高在天天线| 免费av毛片视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产一区二区三区av在线 | 在线观看66精品国产| 国产精品乱码一区二三区的特点| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美高清成人免费视频www| 国产伦精品一区二区三区四那| 18+在线观看网站| 国产精品人妻久久久久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 看片在线看免费视频| 免费观看精品视频网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 免费一级毛片在线播放高清视频| 日韩大尺度精品在线看网址| 在线播放国产精品三级| 国产综合懂色| 观看免费一级毛片| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产在线精品亚洲第一网站| 91精品国产九色| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品国产亚洲网站| 午夜激情欧美在线| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产中年淑女户外野战色| 麻豆av噜噜一区二区三区| 又爽又黄无遮挡网站| 国产91av在线免费观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 天堂网av新在线| 午夜日韩欧美国产| av天堂中文字幕网| 国产男靠女视频免费网站| 国产成年人精品一区二区| 日日干狠狠操夜夜爽| 麻豆国产av国片精品| 国产视频内射| 国产乱人偷精品视频| a级一级毛片免费在线观看| 大香蕉久久网| 国产精品久久久久久久电影| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久午夜欧美精品| 搡老岳熟女国产| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 成人无遮挡网站| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲中文日韩欧美视频| 免费看光身美女| 在线a可以看的网站| 欧美日韩综合久久久久久| 人妻夜夜爽99麻豆av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 午夜a级毛片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 97在线视频观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲精品影视一区二区三区av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美丝袜亚洲另类| 人妻久久中文字幕网| 久久人妻av系列| 97超碰精品成人国产| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产老妇女一区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| av在线蜜桃| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产真实伦视频高清在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 色吧在线观看| 舔av片在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产美女午夜福利| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲人成网站高清观看| a级一级毛片免费在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 一夜夜www| 国产精华一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 精品久久久久久久久久久久久| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久久久久九九精品二区国产| 日本色播在线视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 日本免费a在线| 久久国内精品自在自线图片| 免费看av在线观看网站| 中文字幕免费在线视频6| 99热这里只有是精品50| 搡老熟女国产l中国老女人| 婷婷亚洲欧美| 日韩av不卡免费在线播放| 婷婷色综合大香蕉| 床上黄色一级片| 精品久久久久久久末码| 成年免费大片在线观看| 国产91av在线免费观看| 成人综合一区亚洲| 欧美+日韩+精品| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品在线观看二区| 欧美bdsm另类| 亚洲精品色激情综合| 人妻久久中文字幕网| 色av中文字幕| 成人美女网站在线观看视频| 内射极品少妇av片p| 欧美三级亚洲精品| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩精品有码人妻一区| 综合色av麻豆| 俺也久久电影网| 国产精品伦人一区二区| 日本一本二区三区精品| 搞女人的毛片| av在线蜜桃| 国产高清激情床上av| 最近视频中文字幕2019在线8| av卡一久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 特大巨黑吊av在线直播| 免费观看精品视频网站| 在线观看免费视频日本深夜| 日韩欧美精品v在线| 久久久久久久久久黄片| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 日本三级黄在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 高清午夜精品一区二区三区 | 99国产极品粉嫩在线观看| 久久99热这里只有精品18| 校园人妻丝袜中文字幕| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 成人亚洲精品av一区二区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲无线观看免费| av在线蜜桃| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 在线看三级毛片| 观看免费一级毛片| 婷婷亚洲欧美| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99riav亚洲国产免费| 干丝袜人妻中文字幕| 男女那种视频在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 少妇的逼好多水| 一级毛片我不卡| 极品教师在线视频| 美女 人体艺术 gogo| 我的女老师完整版在线观看| 美女高潮的动态| 国产伦精品一区二区三区四那| 热99在线观看视频| 在线播放国产精品三级| 级片在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 日本成人三级电影网站| 少妇被粗大猛烈的视频| 一级毛片电影观看 | 欧美潮喷喷水| 插逼视频在线观看| 日本 av在线| 69人妻影院| 乱系列少妇在线播放| 日本一本二区三区精品| 波野结衣二区三区在线| 一a级毛片在线观看| 国产一区二区激情短视频| av卡一久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 中文字幕久久专区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 精品人妻视频免费看| 亚洲无线在线观看| 国产真实乱freesex| 一本精品99久久精品77| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产高潮美女av| 美女黄网站色视频| 国产高清有码在线观看视频| 欧美3d第一页| 青春草视频在线免费观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久精品国产自在天天线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 三级毛片av免费| 免费人成在线观看视频色| 国内精品美女久久久久久| 色吧在线观看| 插阴视频在线观看视频| 亚洲图色成人| 在线观看66精品国产| 久久这里只有精品中国| 亚洲av第一区精品v没综合| 干丝袜人妻中文字幕| 欧美激情国产日韩精品一区| 日本五十路高清| 久久久久久久午夜电影| 成人性生交大片免费视频hd| 99久久精品一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区| 久久人人爽人人爽人人片va| 一本一本综合久久| 久久精品国产亚洲av天美| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 婷婷六月久久综合丁香| 一边摸一边抽搐一进一小说| 欧美成人免费av一区二区三区| 色5月婷婷丁香| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲电影在线观看av| 国产成年人精品一区二区| 国产成人影院久久av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久久久久久久黄片| 亚洲四区av| 天堂网av新在线| 国产极品精品免费视频能看的| 久久久久久久久久黄片| 一本久久中文字幕| 国产av一区在线观看免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品一及| 国内精品宾馆在线| 久久久精品大字幕| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 精品久久久久久久久久免费视频| 黄色日韩在线| 日韩中字成人| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲,欧美,日韩| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日本爱情动作片www.在线观看 | 男人舔奶头视频| 精品免费久久久久久久清纯| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲av二区三区四区| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久九九热精品免费| 欧美一级a爱片免费观看看| 在线观看av片永久免费下载| 日韩强制内射视频| 成年免费大片在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产精品成人久久小说 | 看黄色毛片网站| 深夜a级毛片| 久久综合国产亚洲精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲国产欧美人成| 国产美女午夜福利| 中文资源天堂在线| 亚洲精品日韩av片在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 别揉我奶头 嗯啊视频| 婷婷亚洲欧美| 久久这里只有精品中国| 最近手机中文字幕大全| 免费人成在线观看视频色| 99国产极品粉嫩在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 国产男靠女视频免费网站| 一区二区三区四区激情视频 | 久久久久精品国产欧美久久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 久久草成人影院| 免费看光身美女| 久久久午夜欧美精品| 97在线视频观看| 男女之事视频高清在线观看| 免费看日本二区| 99热精品在线国产| 在线观看免费视频日本深夜| 一进一出好大好爽视频| 99riav亚洲国产免费| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产熟女欧美一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 成人av在线播放网站| 中文资源天堂在线| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 成人av一区二区三区在线看| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品一二三区在线看| 黄色一级大片看看| 国产成人91sexporn| eeuss影院久久| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 午夜久久久久精精品| 老司机午夜福利在线观看视频| av天堂中文字幕网| 国产av不卡久久| 成年免费大片在线观看| 看十八女毛片水多多多| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产69精品久久久久777片| 在线a可以看的网站| 精品久久久久久久久av| 少妇熟女欧美另类| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲美女黄片视频| 午夜老司机福利剧场| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产亚洲精品久久久com| 日韩在线高清观看一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 综合色丁香网| 99久久成人亚洲精品观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 成人av一区二区三区在线看| 欧美zozozo另类| 真人做人爱边吃奶动态| 美女大奶头视频| 国产精品久久视频播放| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美zozozo另类| 国产大屁股一区二区在线视频| 午夜影院日韩av| 国国产精品蜜臀av免费| 国产真实乱freesex| 国产精品乱码一区二三区的特点| 热99在线观看视频| 最近手机中文字幕大全| 99热这里只有是精品在线观看| 看十八女毛片水多多多| 日本 av在线| 日本一二三区视频观看| 黄色一级大片看看| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产三级中文精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 最新中文字幕久久久久| 性色avwww在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 3wmmmm亚洲av在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 99久久精品一区二区三区| 成人国产麻豆网| 少妇人妻精品综合一区二区 | 日韩亚洲欧美综合| 91狼人影院| 国产高清视频在线观看网站| 欧美成人精品欧美一级黄| av在线蜜桃| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲三级黄色毛片| 精品国产三级普通话版| 99热6这里只有精品| 高清午夜精品一区二区三区 | 18禁在线播放成人免费| 国产大屁股一区二区在线视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 午夜免费激情av| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产国拍精品亚洲av在线观看| aaaaa片日本免费| 亚洲av二区三区四区| 久久久久久国产a免费观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲自拍偷在线| 乱系列少妇在线播放| 看十八女毛片水多多多| 淫秽高清视频在线观看| 在线播放国产精品三级| 午夜福利在线在线| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品99久久久久久久久| 十八禁网站免费在线| 欧美极品一区二区三区四区| 精品人妻偷拍中文字幕| 最近手机中文字幕大全| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日韩欧美 国产精品| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产高清不卡午夜福利| 99九九线精品视频在线观看视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 精品人妻视频免费看| 能在线免费观看的黄片| av天堂中文字幕网| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩欧美 国产精品| 一边摸一边抽搐一进一小说| 99久久精品一区二区三区| av免费在线看不卡| 精品日产1卡2卡| 欧美又色又爽又黄视频| 99riav亚洲国产免费| 国产精品99久久久久久久久| 久久久久久久午夜电影| 男女那种视频在线观看| 午夜a级毛片| 秋霞在线观看毛片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 午夜日韩欧美国产| 天堂√8在线中文| 久久精品国产亚洲av天美| 午夜福利在线在线| 久99久视频精品免费| 国产老妇女一区| 91久久精品国产一区二区成人| 真人做人爱边吃奶动态| 国产高清视频在线观看网站| 午夜久久久久精精品| 3wmmmm亚洲av在线观看| 秋霞在线观看毛片| 亚洲一区二区三区色噜噜| 乱人视频在线观看| 国产91av在线免费观看| 日韩国内少妇激情av| 日韩一本色道免费dvd| 我要搜黄色片| 人妻久久中文字幕网| 国产熟女欧美一区二区| 丰满乱子伦码专区| 欧美中文日本在线观看视频| 小说图片视频综合网站| 欧美精品国产亚洲| 免费在线观看成人毛片| 免费看光身美女| 亚洲精品色激情综合| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品乱码一区二三区的特点| 99热网站在线观看| 能在线免费观看的黄片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 看十八女毛片水多多多| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久久国产网址| 舔av片在线| 在线播放无遮挡| 丰满乱子伦码专区| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 干丝袜人妻中文字幕| av天堂在线播放| 久久久久性生活片| 久久久久久九九精品二区国产| 最近在线观看免费完整版| 全区人妻精品视频| 久久久久九九精品影院| 国产老妇女一区| 国产成人影院久久av| 日本成人三级电影网站| 欧美zozozo另类| 国产毛片a区久久久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产av麻豆久久久久久久| 免费高清视频大片| 亚洲av成人精品一区久久| 国产成年人精品一区二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲av美国av| 精品久久久噜噜| 波多野结衣高清作品| 天堂网av新在线| 长腿黑丝高跟| 国产av麻豆久久久久久久| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 国产成人福利小说| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国国产精品蜜臀av免费| 在线国产一区二区在线| 国国产精品蜜臀av免费| 97超碰精品成人国产| 我要搜黄色片| 看免费成人av毛片| 色播亚洲综合网| 亚洲成人av在线免费| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产黄片美女视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品亚洲一级av第二区| 男插女下体视频免费在线播放| 精品熟女少妇av免费看| 好男人在线观看高清免费视频| 12—13女人毛片做爰片一| 简卡轻食公司| 日本五十路高清| 又爽又黄无遮挡网站| 久久精品国产自在天天线| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 黑人高潮一二区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 最近视频中文字幕2019在线8| 伦精品一区二区三区| 69人妻影院| 亚洲经典国产精华液单| 国模一区二区三区四区视频| 欧美日韩综合久久久久久| 老司机影院成人| 又粗又爽又猛毛片免费看| 99热这里只有是精品在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产91av在线免费观看| 国产精品久久久久久精品电影| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 天堂√8在线中文| 18+在线观看网站| 天美传媒精品一区二区| .国产精品久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲欧美清纯卡通| 成人av一区二区三区在线看| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲国产精品sss在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产成人91sexporn| 国内精品久久久久精免费| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产伦在线观看视频一区| 欧美在线一区亚洲| 欧美区成人在线视频| av女优亚洲男人天堂| 日本五十路高清| 成熟少妇高潮喷水视频| 免费av毛片视频| 青春草视频在线免费观看| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国内精品一区二区在线观看| 亚洲va在线va天堂va国产|