外周血炎性細(xì)胞因子及降鈣素原在白血病合并肺部感染患兒預(yù)后評估中的應(yīng)用價(jià)值

劉劍峰 劉陳菁 付強(qiáng) 劉洋

【摘要】 目的：探討降鈣素原（procalcitonin， PCT）、網(wǎng)織血小板百分?jǐn)?shù)（reticulated platelet percent， RP%）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein， CRP）在白血病合并肺部感染預(yù)后評估中的價(jià)值。方法：選取2010年1月-2019年12月于本院就診的白血病合并肺部感染患兒60例作為研究組，另選取同期于本院進(jìn)行健康體檢的健康兒童50例作為對照組。以入院當(dāng)日為起點(diǎn)，入院3個(gè)月或患兒死亡為終點(diǎn)，將研究組患兒分為存活組23例和死亡組37例。所有患兒均進(jìn)行對癥支持和抗生素治療，檢測并比較各組血清PCT、RP%、CRP水平。結(jié)果：研究組PCT、RP%、CRP水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。第1、5、9天，死亡組PCT、RP%、CRP水平均顯著高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。死亡組PCT、RP%、CRP水平隨著時(shí)間的延長而逐漸升高，存活組PCT、RP%、CRP水平在第5天達(dá)到高峰，而后其水平開始下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PCT、RP%、CRP聯(lián)合檢測的敏感度、AUC均高于單一指標(biāo)檢測。結(jié)論：聯(lián)合檢測PCT、RP%、CRP水平對白血病合并肺部感染患兒預(yù)后評估具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 降鈣素原 網(wǎng)織血小板 C反應(yīng)蛋白 白血病 肺部感染

[Abstract] Objective： To investigate the prognostic value of procalcitonin （PCT）， reticulated platelet percent （RP%） and C reactive protein （CRP） in patients with leukemia complicated with pulmonary infection. Method： A total of 60 children with leukemia complicated with pulmonary infection in our hospital from January 2010 to December 2019 were selected as the study group， and 50 healthy children who received physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The children in the study group were divided into the survival group （n=23） and the death group （n=37）， starting from the day of admission and ending at 3 months after admission or death. All children received symptomatic support and antibiotic treatment. Serum PCT， RP% and CRP levels in each group were detected and compared. Result： The levels of PCT， RP% and CRP in the study group were significantly higher than those in the control group， with statistical significance （P<0.05）. On day 1， 5 and 9， the levels of PCT， RP% and CRP in the death group were significantly higher than those in the survival group， with statistical significance （P<0.05）. The levels of PCT， RP% and CRP in the death group increased gradually with the extension of time， while the levels of PCT， RP% and CRP in the survival group reached the peak on the 5th day and then began to decline， with statistical significance （P<0.05）. The sensitivity， AUC of combined detection of PCT， RP% and CRP were higher than those of single index detection. Conclusion： Combined detection of PCT， RP% and CRP levels has good clinical application value in prognosis assessment of children with leukemia complicated with pulmonary infection.

[Key words] Procalcitonin Reticulated platelet C reactive protein Leukemia Pulmonary infection

First-authors address： Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.016

白血?。╨eukemia）是一類造血干細(xì)胞克隆性的疾病，在兒童中具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重威脅了兒童的身體健康和生存質(zhì)量。相關(guān)研究表明，白血病患兒還會繼發(fā)感染，而肺部感染是其中最為常見的一種，不僅會加重患兒的病情，而且不利于患兒的預(yù)后，是導(dǎo)致患兒死亡的一個(gè)主要原因[1]。而早期診斷、早期治療能夠明顯提高患兒的臨床有效率，因此，早期、準(zhǔn)確、快速的診斷和預(yù)后評估方法在臨床中顯得尤為重要。

目前臨床多采用炎性因子對患者進(jìn)行早期診斷以及預(yù)后評估，并且具有較高的特異性和敏感度。而相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，降鈣素原（procalcitonin， PCT）在炎性感染反應(yīng)的早期診斷、病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的評估等方面要明顯優(yōu)于其他炎性指標(biāo)[2-3]。但只依靠PCT對患者進(jìn)行診斷和評估預(yù)后，其不足明顯，因此在臨床中更傾向于同時(shí)檢測多個(gè)指標(biāo)[4]。網(wǎng)織血小板（reticulated platelet， RP）是從機(jī)體骨髓上剛釋放到外圍血中未成熟的血小板，其胞質(zhì)中含有粗面的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和一定的mRNA，保留了蛋白質(zhì)合成的功能[5]。相關(guān)研究表明，RP的百分比（RP%）在感染中的診斷率較高[6]。C反應(yīng)蛋白（C reactive protein， CRP）是由機(jī)體肝臟合成的一種急性蛋白，直接參與炎癥反應(yīng)過程，是一種常見的炎性細(xì)胞因子[7-8]。目前多通過檢測PCT、RP%、CRP水平對患者進(jìn)行早期診斷，而關(guān)于PCT、RP%、CRP評估預(yù)后的相關(guān)研究較少。因此本研究主要是通過檢測白血病合并肺部感染患兒外周血PCT、RP%、CRP水平，并通過其變化情況，對患兒的預(yù)后進(jìn)行評估，為提高患兒的生存質(zhì)量提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2019年12月于本院就診的白血病合并肺部感染患兒60例作為研究組，另選取同期于本院進(jìn)行健康體檢的健康兒童50例作為對照組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患兒確診為白血病[9];②參照由國家衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，所有患兒均確診為肺部感染;③年齡≤14歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位感染;②入院7 d內(nèi)出院或死亡;③合并其他血液疾病;④合并其他肺部疾病。以入院當(dāng)日為起點(diǎn)，入院3個(gè)月或患兒死亡為終點(diǎn)，將研究組患兒分為存活組（存活>3個(gè)月）23例和死亡組（死亡原因均與肺部感染有關(guān)）37例。所有受試者家屬均簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患兒均進(jìn)行對癥支持和抗生素治療，主要以化學(xué)治療為主。對于急性髓細(xì)胞白血病患者采用柔紅霉素+阿糖胞苷方案進(jìn)行治療;對于急性淋巴細(xì)胞白血病患者則采用長春新堿+潑尼松方案進(jìn)行治療，若患者對VP方案無效，則加用門冬酰胺或柔紅霉素;最后均給予補(bǔ)充白蛋白、補(bǔ)液、輸注成分血，同時(shí)還要進(jìn)行廣譜抗生素治療。分別于所有受試者入院后第1天以及研究組入院第5、9天清晨抽取其空腹肘靜脈血2 mL，置于EP管內(nèi)，在常溫下靜置1 h，然后采用離心法分離出血清，置于干燥試管內(nèi)，于-80 ℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyma-linked immumosorbent assay， ELISA）對血清PCT、CRP水平進(jìn)行檢測，PCT試劑盒由羅氏集團(tuán)提供，采用羅氏E411儀器進(jìn)行檢測，CRP試劑盒由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供，采用希森美康儀器進(jìn)行檢測;采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀對RP%進(jìn)行檢測，所用儀器和試劑均由美國貝克曼庫爾特有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較入院后第1天研究組和對照組的PCT、RP%、CRP水平;比較第1、5、9天存活組和死亡組的PCT、RP%、CRP水平;比較PCT、RP%、CRP在白血病合并肺部感染患兒中的評估價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic curve， ROC）曲線分析PCT、RP%、CRP在白血病合并肺部感染患兒中的評估價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組一般臨床資料比較 兩組性別、平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 研究組和對照組PCT、RP%、CRP水平比較 研究組PCT、RP%、CRP水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 存活組和死亡組PCT、RP%、CRP水平的比較 第1、5、9天，死亡組患兒PCT、RP%、CRP水平均顯著高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。死亡組患兒PCT、RP%、CRP水平隨著時(shí)間的延長而逐漸升高，存活組患兒PCT、RP%、CRP水平在第5天達(dá)到高峰，而后其水平開始下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 PCT、RP%、CRP在白血病合并肺部感染患兒中的評估價(jià)值 入院3個(gè)月后或者患兒死亡時(shí)，PCT、RP%、CRP聯(lián)合檢測的敏感度、ROC曲線下面積（area under curve， AUC）均高于單一指標(biāo)檢測的值，見表4和圖1。

3 討論

白血病是造血系統(tǒng)中的一種惡性腫瘤疾病，是由于機(jī)體的白血病細(xì)胞因凋亡受阻、分化障礙、增殖失控等原因而停滯于細(xì)胞不同的發(fā)育階段，并大量增生堆積于骨髓以及其他的造血組織中，不僅抑制了機(jī)體正常的造血功能，而且還浸潤了其他的器官組織，進(jìn)而引發(fā)造血功能障礙性血液系統(tǒng)疾病[11]。白血病在臨床中一般表現(xiàn)為不同程度的感染發(fā)熱、出血、貧血以及淋巴結(jié)、脾、肝的腫大，且在兒童中具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重威脅了兒童的身體健康。白血病患兒身體各項(xiàng)機(jī)能較差，而感染是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因之一，肺部感染是并發(fā)感染中最為常見的一種[12]。白血病合并肺部感染患兒的病情較重、進(jìn)展快、臨床治療難度大、預(yù)后較差，目前臨床中多通過患兒臨床表現(xiàn)、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果等評估預(yù)后，但白血病合并肺部感染患兒免疫力較低、臨床表現(xiàn)不顯著，同時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間較長，因此目前臨床研究的熱點(diǎn)是如何高效、快速、無創(chuàng)評估白血病合并肺部感染患兒的預(yù)后[13]。目前越來越多的研究采用外周血炎性細(xì)胞因子對疾病的預(yù)后進(jìn)行評估，并且具有較高的可信度。因此本研究只要是動(dòng)態(tài)監(jiān)測白血病合并肺部感染患兒的外周血PCT、RP%、CRP水平，根據(jù)其水平變化情況評估患兒預(yù)后，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

宋明月等[14]檢測了急性白血病并發(fā)感染患者的PCT、RP%、CRP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性白血病合并感染患者的外周血PCT、RP%、CRP水平均顯著高于健康人，與本研究結(jié)果相符。上述研究結(jié)果表明，當(dāng)機(jī)體發(fā)生白血病合并肺部感染時(shí)，其PCT、RP%、CRP水平顯著升高。PCT是一種蛋白質(zhì)，在健康人體內(nèi)其含量很低，幾乎檢測不出，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥或被感染時(shí)，其水平異常升高，且PCT水平的升高一般與患者的病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，同時(shí)還能夠反映全身性炎性反應(yīng)活躍程度，可以作為預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)之一[15]。凝血功能和微循環(huán)紊亂是引發(fā)肺部感染的重要因素，而RP與成熟血小板比較有更好的止血活性，促進(jìn)血栓的形成，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能和微循環(huán)紊亂，因此RP在感染中可能發(fā)揮著重要的作用[16]。同時(shí)又有研究指出，RP%能夠區(qū)分非重癥和重癥感染[17]。CRP主要由機(jī)體肝臟分泌產(chǎn)生，臨床研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生感染時(shí)CRP水平顯著升高，且其升高的幅度與患者的病情嚴(yán)重程度有著密切的關(guān)系[18]。因此可監(jiān)控白血病并肺部感染患兒外周血PCT、RP%、CRP水平，一旦發(fā)現(xiàn)異常即采取有效的措施進(jìn)行干預(yù)或治療，以降低患兒感染率，提高臨床有效率。

本研究進(jìn)一步對不同預(yù)后患兒的PCT、RP%、CRP水平進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡患兒的PCT、RP%、CRP水平在各個(gè)時(shí)期均明顯高于存活的患兒，與袁丹丹等[19]研究基本一致。該研究結(jié)果表明，患兒的預(yù)后越差，其外周血PCT、RP%、CRP水平越高，提示在臨床治療中可通過降低患兒PCT、RP%、CRP水平以達(dá)到更佳的治療效果。

李妮[20]探討了RP%、CRP、PCT在白血病并發(fā)感染中的診斷效能，發(fā)現(xiàn)相比于CRP、PCT，RP%具有更高的診斷效能，與本研究結(jié)果基本一致，同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合檢測的效能要優(yōu)于單一指標(biāo)檢測的值。該研究結(jié)果提示，在臨床中可通過多指標(biāo)聯(lián)合檢測提高臨床的診斷率和預(yù)后評估效能。本研究的局限性在于研究組的樣本量較小，從而導(dǎo)致存活組和死亡組的樣本量太小，可能會導(dǎo)致測得的兩組患兒的PCT、RP%、CRP水平與實(shí)際值稍有不同，因此還需擴(kuò)大臨床樣本量去做進(jìn)一步的論證。

綜上所述，白血病合并肺部感染患兒的外周血PCT、RP%、CRP顯著升高，同時(shí)預(yù)后差的患兒的PCT、RP%、CRP要顯著高于預(yù)后較好的患兒，因此可通過監(jiān)測PCT、RP%、CRP水平對白血病合并肺部感染患兒的預(yù)后進(jìn)行評估，具有一定的臨床參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang P F，F(xiàn)eng X Q，Wu C L，et al.Clinical features of children with acute lymphoblastic leukemia complicated by pulmonary infection after chemotherapy[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2017，19（12）：1234-1238.

[2] Honore P M，Bels D D，Attou R，et al.Influence of pathogen and focus of infection on procalcitonin values in sepsis： are there additional confounding factors？[J].Critical Care，2019，23（1）：533-538.

[3] Levine A R ， Tran M ， Shepherd J ， et al. Utility of initial procalcitonin values to predict urinary tract infection[J].Am J Emerg Med，2018，36（11）：1993-1997.

[4] Hangai S，Nannya Y，Kurokawa M.Role of procalcitonin and C-reactive protein for discrimination between tumor fever and infection in patients with hematological diseases[J].Leuk Lymphoma，2015，56（4）：910-914.

[5] Liu Q H，Song M Y，Yang B X，et al.Clinical significance of measuring reticulated platelets in infectious diseases[J].Medicine，2017，96（52）：9424.

[6] Liu W J，Bai J，Guo Q L，et al.Role of platelet function and platelet membrane glycoproteins in children with primary immune thrombocytopenia[J].Mol Med Rep，2016，14（3）：2052-2060.

[7] Marchocki Z，Vinturache A，Collins K，et al.Amniotic fluid C-reactive protein as a predictor of infection in caesarean section： a feasibility study[J].Scientific Reports，2018，8（1）：6372.

[8] Perdigoto D N，F(xiàn)igueiredo P，Tome L，et al.Clarifying the role of C-reactive protein as a bacterial infection predictor in decompensated cirrhosis[J].Eur J Gastroen Hepat，2018，30（6）：645-651.

[9]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，2007：63-72.

[10]中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，12（5）：61-67.

[11] Inaba H，Cao X，Han A Q，et al.Bone mineral density in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer，2018，124（5）：1025-1035.

[12] Shokouhi S，Tehrani S，Hemmatian M.Mixed Pulmonary Infection with Penicillium notatum and Pneumocystis jiroveci in a Patient with Acute Myeloid Leukemia[J].Tanaffos，2016，15（1）：53-56.

[13] Hilal T，Gea B J C，Leis J F.Chronic lymphocytic leukemia and infection risk in the era of targeted therapies： Linking mechanisms with infections[J].Blood Rev，2018，32（5）：387-399.

[14]宋明月，劉沁華，謝蓓蓓，等.網(wǎng)織血小板檢測在急性白血病繼發(fā)感染患者中的臨床意義[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，52（7）：1045-1049.

[15] Cha J K，Kwon K H，Byun S J，et al.Clinical value of procalcitonin for suspected nosocomial bloodstream infection[J].Korean J Intern Med，2018，33（1）：176-184.

[16] Murphy S J X，Lim S T，Kinsella J A，et al.Increased platelet count and reticulated platelets in recently symptomatic versus asymptomatic carotid artery stenosis and in cerebral microembolic signal-negative patient subgroups： results from the HaEmostasis In carotid STenosis （HEIST） study[J].Journal of Neurology，2018，265（5）：1037-1049.

[17]曾園紅.血細(xì)胞分析儀檢測網(wǎng)織血小板（RP）診斷血液相關(guān)疾病的意義[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2018，5（83）：148.

[18] Snorek M，Bulava A，Vonke I.Chronic lymphocytic leukemia skin infiltration mimicking an ICD pocket infection： a case report[J].BMC Cardiovasc Disor，2017，17（1）：89.

[19]袁丹丹，邱建清.臨床肺部感染評分及血清降鈣素原白細(xì)胞介素6聯(lián)合檢測在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎早期診斷及預(yù)后評估中的價(jià)值[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（8）：104-106.

[20]李妮.網(wǎng)織血小板、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原檢測在急性白血病繼發(fā)感染中的診斷價(jià)值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（3）：185-187.

（收稿日期：2020-06-22） （本文編輯：姬思雨）