腦轉(zhuǎn)移瘤與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展黃進(jìn)城

黃進(jìn)城　張宗平　譚鑫　馮海濱　藍(lán)松梼　何冰　梁漢錦　賀濤

【摘要】 腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases，BM）本身及不同治療方式均可引起認(rèn)知功能障礙，通過(guò)總結(jié)磁共振參數(shù)變化情況與認(rèn)知功能障礙早期變化相關(guān)性，從而保護(hù)BM患者認(rèn)知功能。本研究主要就BM患者的治療、磁共振參數(shù)變化、認(rèn)知功能障礙及干預(yù)措施做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 腦轉(zhuǎn)移瘤 認(rèn)知功能障礙 磁共振參數(shù)

[Abstract] Brain metastases （BM） themselves and different treatment methods can cause cognitive dysfunction， by summarizing the correlation between changes in MRI parameters and early changes in cognitive dysfunction， the cognitive function of BM patients can be protected. This study mainly reviewed the cognitive dysfunction of BM patients with changes in therapeutic MRI parameters and intervention measures.

[Key words] Brain metastases Cognitive dysfunction MRI parameters

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.042

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的腫瘤，癌癥患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后生存期明顯縮短，同時(shí)也出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，在醫(yī)學(xué)的發(fā)展中，BM治療越來(lái)越規(guī)范，BM患者的生存期明顯延長(zhǎng)，患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量問(wèn)題成為BM治療后期的關(guān)注點(diǎn)，在治療過(guò)程也可引起或加重認(rèn)知功能障礙，通過(guò)磁共振檢查可以早期明確認(rèn)知功能障礙病因及相關(guān)變化，早期改善認(rèn)知功能障礙，改善BM患者的生活質(zhì)量，因此，如何早期識(shí)別、改善患者認(rèn)知功能障礙對(duì)BM患者尤為重要。

1 腦轉(zhuǎn)移瘤

腦轉(zhuǎn)移瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤[1]。大多數(shù)的BM來(lái)源于肺、乳腺、皮膚、腎臟、胃腸道、淋巴瘤和前列腺惡性腫瘤[2]。腦轉(zhuǎn)移是一種常見(jiàn)的系統(tǒng)性腫瘤的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是引起患者死亡的重要原因，每年占癌癥患者死亡人數(shù)的20%。隨著系統(tǒng)性腫瘤治療的改善和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移瘤的檢出率正在增加[3]。BM好發(fā)于腦灰白質(zhì)交界處。大部分的BM患者常表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀、認(rèn)知功能障礙、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇發(fā)作等。BM治療常采用手術(shù)、放療綜合治療，同時(shí)化療、對(duì)癥治療也有一定的效果。

2 認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能障礙可定義為一種或多種大腦功能受損，如語(yǔ)言、注意力、記憶等。BM患者的認(rèn)知功能障礙由腫瘤本身與其治療（手術(shù)、放療、化學(xué)療法）引起，腫瘤的再生長(zhǎng)可能會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。大多數(shù)BM患者中，手術(shù)、放療或化療可減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)生存期，并改善認(rèn)知功能，但也可能引起認(rèn)知功能障礙。額葉轉(zhuǎn)移瘤與工作記憶、社會(huì)認(rèn)知、表達(dá)能力的認(rèn)知功能有關(guān)，顳葉轉(zhuǎn)移瘤可能影響命名、理解能力、記憶能力、社會(huì)認(rèn)知能力等，間腦和胼胝體轉(zhuǎn)移瘤可能引起記憶衰竭，枕頂葉轉(zhuǎn)移瘤可能損害視覺(jué)空間識(shí)別能力、語(yǔ)義能力和社會(huì)認(rèn)知能力[4]。

3 磁共振成像

磁共振成像（MRI）檢查包括磁共振平掃、增強(qiáng)、磁共振波譜成像（MRS）、磁共振灌注成像（PWI）、彌散加權(quán)成像（DWI）、彌散張量成像（DTI）。MR平掃、增強(qiáng)可以了解轉(zhuǎn)移瘤形態(tài)與位置及與周圍組織的毗鄰關(guān)系。功能性磁共振成像（fMRI）可對(duì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、感覺(jué)功能區(qū)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)定位。DTI可顯示顱內(nèi)神經(jīng)纖維走向及位置，可顯示BM與神經(jīng)纖維的位置關(guān)系。MRS可了解顱內(nèi)腦代謝物代謝水平，包括N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr。PWI可了解病灶及周圍的血流灌注情況[5]。

4 顯微手術(shù)與認(rèn)知功能障礙

隨著影像技術(shù)、外科手術(shù)的發(fā)展，顯微手術(shù)治療在BM治療中越來(lái)越廣泛，手術(shù)不僅提高患者生存率，還可明確腫瘤病理，為放療、化療提供病理依據(jù)。手術(shù)切除可緩解患者的占位效應(yīng)，減少局灶性神經(jīng)功能缺損和癲癇發(fā)作。常規(guī)MRI只能明確腫瘤的大小、位置，卻不能顯示腫瘤周邊的白質(zhì)纖維束的形態(tài)及走形，在行腫瘤全切除術(shù)過(guò)程中容易損傷白質(zhì)纖維束，導(dǎo)致相應(yīng)的認(rèn)知功能障礙[6-7]。隨著MR和神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的發(fā)展，術(shù)前完善常規(guī)MR、fMRI、DTI明確BM腫瘤大小、位置，與神經(jīng)纖維、腦皮質(zhì)功能區(qū)的關(guān)系，結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，設(shè)計(jì)合適手術(shù)入路，盡可能切除腫瘤組織的同時(shí)避免損傷腫瘤周圍的血管、皮層功能區(qū)及皮層下纖維束[8]。Tymowski等[9]研究表明接受功能性磁共振成像引導(dǎo)下的神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)治療的患者較接受無(wú)功能性磁共振成像引導(dǎo)下的神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)治療患者治療后神經(jīng)功能障礙發(fā)生率降低了18%。以fMRI為基礎(chǔ)的神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)切除感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)腫瘤可以顯著降低術(shù)后出現(xiàn)新的或加重的神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。血氧水平依賴-功能磁共振（blood oxygen level dependence-functional magnetic resonance，BOLD-fMRI）逐步應(yīng)用于臨床，BOLD-fMRI是指利用特定部位的血氧濃度變化來(lái)觀察大腦神經(jīng)元活動(dòng)的增加或減少，通過(guò)不同任務(wù)模式的刺激激發(fā)相應(yīng)的腦皮質(zhì)功能區(qū)[10]。目前，BOLD-fMRI主要用于在顱內(nèi)腫瘤的手術(shù)中確定功能區(qū)[11]。孫勝玉等[12]融合了BOLD-fMRI和DTI影像，顯示功能區(qū)皮質(zhì)傳導(dǎo)通路，對(duì)大腦語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)功能區(qū)手術(shù)進(jìn)行指導(dǎo)，結(jié)果表示，可以進(jìn)一步減低術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

5 放射性治療與認(rèn)知功能障礙

據(jù)報(bào)道，單純手術(shù)治療術(shù)后患者平均生存期為4.6個(gè)月，手術(shù)加放療患者的術(shù)后平均生存期為9.1個(gè)月[13]。在立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）發(fā)展前，全腦放射治療（whole brain radiationtherapy，WBRT）是BM患者手術(shù)治療后的主要輔助治療手段，WBRT治療使局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率從46%～59%降低到28%[14]。隨著惡性腫瘤系統(tǒng)性治療的進(jìn)展，BM患者的生存期延長(zhǎng)，術(shù)后輔助WBRT治療后對(duì)患者認(rèn)知功能影響的問(wèn)題越來(lái)越突出，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注患者放射治療后的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量情況[15]。多項(xiàng)研究表明SRS治療與WBRT治療的總體存活率無(wú)明顯差別[16]。最近研究報(bào)道了BM術(shù)后輔助SRS術(shù)后1年的局部控制率和中位生存期分別為70%～85%和12～18個(gè)月，1年的新轉(zhuǎn)移發(fā)生率為45%～60%[17]。Kayama等[18]的結(jié)果表明，術(shù)后輔助SRS和術(shù)后輔助WBRT對(duì)BM患者的局部控制效果相當(dāng)。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助WBRT后3個(gè)月有16.4%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，術(shù)后輔助SRS的患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率僅為7.7%，因此術(shù)后輔助SRS可能是更佳的治療方式[19]。

據(jù)報(bào)道，放射誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙發(fā)生在27%～90%的腦腫瘤和成人患者中，通常分為：

（1）急性放射性腦損傷期（放射期間及放射后6周），可表現(xiàn)為頭痛、嗜睡和原有神經(jīng)功能障礙的惡化，考慮由血管源性水腫引起的;（2）早期遲發(fā)性反應(yīng)期（放射治療后6個(gè)月），認(rèn)為是毛細(xì)血管通透性缺陷或脫髓鞘引起的[20];（3）晚期遲發(fā)性反應(yīng)期（放射治療后6個(gè)月以上），與早期效應(yīng)不同，晚期效應(yīng)被認(rèn)為是不可逆的，以血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、神經(jīng)纖維脫髓鞘以及凝固性壞死為主，從局部放射性壞死到彌漫性腦白質(zhì)病和腦萎縮[21]。放療引起的認(rèn)知功能障礙具有多通道機(jī)制，包括對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損傷和對(duì)血管的損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。放療誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的因素包括放療劑量、分?jǐn)?shù)大小、治療時(shí)間、治療體積。海馬介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙目前在許多臨床前和臨床試驗(yàn)中得到廣泛研究[22]。

放射性認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有助于早期的干預(yù)，功能性MRI可以檢測(cè)早期放射性認(rèn)知障礙的改變[23]。PWI、DWI和MRS是最有前途的研究放射性腦損傷的MRI參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)放射性治療后顳葉MRS檢測(cè)NAA/Cho和NAA/Cr顯著下降，Cho/Cr無(wú)明顯變化，隨著治療后時(shí)間延長(zhǎng)，認(rèn)知功能評(píng)分?jǐn)?shù)值逐漸降低，表明NAA/Cho和NAA/Cr變化與放射性腦損傷認(rèn)知功能障礙相關(guān)[24-25]。PWI作為一種新的磁共振成像技術(shù)，主要用于觀察微循環(huán)灌注情況，趙繼泉等[26]研究發(fā)現(xiàn)，放療后顳葉局部腦血流量（rCBF）降低，平均通過(guò)時(shí)間（MIT）延長(zhǎng)，說(shuō)明該區(qū)域存在腦微循環(huán)的障礙，顳葉白質(zhì)就出現(xiàn)了微觀病變而影響了腦血流灌注，MIT延長(zhǎng)及rCBF降低可能是反應(yīng)早期放射性腦損傷的敏感性指標(biāo)。DWI是現(xiàn)階段唯一能檢測(cè)機(jī)體水分子成像和擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方法，血管損傷是放射性腦損傷的主要表現(xiàn)，繼而引起血管源性水腫及細(xì)胞毒性水腫等，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散方向及范圍發(fā)生變化[27]。Jakubovic等[28]研究表明放射性治療后1周、1個(gè)月的腦內(nèi)ADC值低于放射前。ADC值的變化可能是反應(yīng)早期放射性腦損傷的可靠指標(biāo)。DTI測(cè)量水分子在組織中的方向性和擴(kuò)散率及其定量指標(biāo)，如分?jǐn)?shù)各向異性（FA），作為白質(zhì)微結(jié)構(gòu)評(píng)估的生物標(biāo)志物有希望。放射線引起腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫以及脫髓鞘等，進(jìn)而改變腦白質(zhì)纖維束中 水分子擴(kuò)散的FA程度，使其擴(kuò)散能力下降[29]。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)患者放射治療后6個(gè)月內(nèi)顳葉白質(zhì) FA值明顯降低，長(zhǎng)期隨訪中患者FA值為恢復(fù)正常，提示放射治療后早期顳葉白質(zhì)纖維束損傷不可逆的。

6 化學(xué)療法與認(rèn)知功能障礙

化學(xué)療法對(duì)BM患者認(rèn)知功能障礙受到了較少的關(guān)注。大多數(shù)接受化學(xué)療法的BM患者還接受了手術(shù)切除和放療，所以難以區(qū)分化療對(duì)認(rèn)知功能的影響。大量研究表明化療藥物可能會(huì)導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期的認(rèn)知缺陷[31]。受化療影響的常見(jiàn)認(rèn)知領(lǐng)域包括學(xué)習(xí)、記憶、信息處理速度[32]。影像學(xué)研究顯示大腦的結(jié)構(gòu)變化，包括體積減少和白質(zhì)完整性改變與長(zhǎng)期的認(rèn)知問(wèn)題有關(guān)，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明神經(jīng)保護(hù)策略可預(yù)防腦腫瘤患者發(fā)生與化療有關(guān)的認(rèn)知障礙[33]。

7 保護(hù)認(rèn)知功能與干預(yù)措施

保護(hù)認(rèn)知功能主要在于預(yù)防損害認(rèn)知功能的因素與改善認(rèn)知功能障礙。隨著BM治療手段不斷完善，患者生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，提高生活質(zhì)量是后期治療的目標(biāo)，保護(hù)認(rèn)知功能是BM患者治療方案中不可忽略的措施。

7.1 手術(shù)治療 術(shù)前完善功能磁共振，明確腫瘤與周圍功能區(qū)、纖維、血管的位置關(guān)系，術(shù)前明確腫瘤周圍的功能解剖，選擇最佳的手術(shù)入路及手術(shù)方式;術(shù)中運(yùn)用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、體感誘發(fā)電位、術(shù)中喚醒、術(shù)中超聲、熒光顯影技術(shù)等技術(shù)，安全切除腫瘤，避免損傷腫瘤周圍白質(zhì)纖維、功能區(qū)[34]。

7.2 放射性治療 選擇創(chuàng)傷較小的放療技術(shù)，如小劑量部分放療、立體定向放療代替全腦放療、放療期間保護(hù)海馬體減少輻射可能會(huì)導(dǎo)致較少的認(rèn)知問(wèn)題。此外，質(zhì)子放射治療通過(guò)減少入口劑量和消除出口劑量，也可更大程度上保護(hù)正常組織而保護(hù)認(rèn)知功能[35-36]。

7.3 藥物治療 藥物治療選擇包括多奈哌齊、美金剛、銀杏葉提取物等，美金剛的療效可延遲全腦放療期間腦轉(zhuǎn)移患者的認(rèn)知能力下降[37]。多奈哌齊改善了注意力，記憶力和運(yùn)動(dòng)速度[38]。銀杏葉提取物能改善腦供血改善患者的精神癥狀。

7.4 認(rèn)知康復(fù)治療 認(rèn)知康復(fù)治療是一種基于神經(jīng)可塑性原理的神經(jīng)心理干預(yù)，旨在預(yù)防或治療認(rèn)知障礙，通過(guò)補(bǔ)償或再培訓(xùn)提高認(rèn)知能力[39]。再訓(xùn)練包括反復(fù)練習(xí)任務(wù)，以加強(qiáng)受損的認(rèn)知功能。補(bǔ)償培訓(xùn)的重點(diǎn)是學(xué)習(xí)新的策略和替代方法，以改善日常功能和實(shí)現(xiàn)目標(biāo)[40]。認(rèn)知功能康復(fù)有利于認(rèn)知功能的恢復(fù)。

隨著全身性腫瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤治療的發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的認(rèn)知功能問(wèn)題受到越來(lái)越多的關(guān)注，保護(hù)和改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的認(rèn)知功能是治療的關(guān)鍵，將更多神經(jīng)外科技術(shù)應(yīng)用到手術(shù)中，應(yīng)用更先進(jìn)的放射技術(shù)進(jìn)行更精準(zhǔn)的放射性治療，探索更敏感的影像學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)早期的認(rèn)知功能障礙的組織變化，腦轉(zhuǎn)移瘤患者認(rèn)知功能的改善在于預(yù)防，預(yù)防在于精準(zhǔn)的診療與治療。不停探索更精準(zhǔn)的技術(shù)提供最好的治療方式，追求更好的療效。

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（收稿日期：2021-01-20） （本文編輯：程旭然）