瞬時(shí)無(wú)波形比值和定量血流分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈臨界病變準(zhǔn)確性的對(duì)比研究

張瑞濤 徐昕曄 何立蕓 米琳 郭麗君

目前研究表明，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）指導(dǎo)的血運(yùn)重建治療與冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）指導(dǎo)的血運(yùn)重建治療相比，能夠達(dá)到更好的臨床結(jié)局和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。國(guó)內(nèi)外眾多指南推薦FFR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈臨界、多支病變的血運(yùn)重建策略［1］。FFR被定義為在心肌微循環(huán)最大充血狀態(tài)下病變冠狀動(dòng)脈內(nèi)遠(yuǎn)段的壓力與其口部壓力的比值，因此，檢測(cè)FFR必須使用血管擴(kuò)張藥誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)發(fā)生最大充血。腺苷為目前最廣泛使用的血管擴(kuò)張藥［2］。但是，腺苷的藥理作用使部分患者，如哮喘、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等患者，不能安全地接受FFR的檢測(cè)。此外，檢測(cè)過(guò)程中呼吸困難等不適反應(yīng)也使患者不愿意重復(fù)接受FFR檢測(cè)；再者，腺苷的額外醫(yī)療費(fèi)用和靜脈穿刺等操作時(shí)間的延長(zhǎng)也限制了FFR的臨床廣泛應(yīng)用［3］。

為了克服FFR的局限性，基于FFR的檢測(cè)原理，一些新興的非血管擴(kuò)張藥依賴的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)指標(biāo)不斷涌現(xiàn)，其中瞬時(shí)無(wú)波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）已被iFR-SWEDEHEART研究［4］和DEFINE-FLAIR研究［5］證實(shí)指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）臨床療效非劣效于FFR。在2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）/ 歐洲心胸外科學(xué)會(huì)（European Association for Cardio-thoracic Surgery，EACTS）心肌血運(yùn)重建指南中獲得了與FFR同樣的應(yīng)用推薦［1］。定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative f low ratio，QFR）既不需要壓力導(dǎo)絲，也不需要血管擴(kuò)張藥，可視為導(dǎo)管術(shù)內(nèi)的無(wú)創(chuàng)功能學(xué)指標(biāo)。目前研究表明，iFR和QFR與FFR均有較高的診斷一致率，表現(xiàn)出優(yōu)異的替代FFR進(jìn)行冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的潛力［6-9］。然而，直接比較二者診斷一致率的研究較少，且研究結(jié)論并不一致，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)研究。本研究旨在進(jìn)一步比較iFR和QFR與FFR的診斷一致率，并分析iFR和QFR的關(guān)系以及二者聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

回顧性入選2015年5月至2020年6月于北京大學(xué)第三醫(yī)院因冠心病行CAG并同時(shí)接受FFR和iFR檢測(cè)的74例患者。接受多支病變FFR和iFR檢測(cè)的患者僅納入首次進(jìn)行檢測(cè)的血管病變。FFR和iFR檢測(cè)適應(yīng)證為CAG血管直徑狹窄程度30%～70%的臨界病變或直徑狹窄＜90%無(wú)心肌缺血客觀證據(jù)的病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）左或右冠狀動(dòng)脈開(kāi)口病變；（2）冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者；（3）急性心肌梗死發(fā)病7 d以內(nèi)；（4）心力衰竭（紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)）；（5）有創(chuàng)血壓檢測(cè)收縮壓≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（6）心率≤60次/分；（7）哮喘病史；（8）估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular f iltration rate，eGFR）＜30 ml/（min · 1.73 m2）。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 資料收集 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者人口學(xué)數(shù)據(jù)、冠心病危險(xiǎn)因素、臨床合并癥。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富、對(duì)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢測(cè)結(jié)果不知情的研究人員對(duì)入選患者CAG圖像進(jìn)行定量冠狀動(dòng)脈分析（quantitative coronary analysis，QCA），記錄病變部位、參考血管直徑（reference diameter，RD）、直徑狹窄（diameter stenosis，DS）、面積狹窄（area stenosis，AS）、最小管腔直徑（minimal lumen diameter，MLD）和病變長(zhǎng)度（lesion length，LL）等解剖學(xué)指標(biāo)。

1. 2. 2 冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢測(cè) 所有FFR和iFR檢測(cè)均由有功能學(xué)檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)師完成。iFR和FFR檢測(cè)使用Volcano S5（美國(guó)Volcano corporation公司）冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)生理記錄分析儀和其配套壓力導(dǎo)絲。術(shù)中檢測(cè)流程參照《中國(guó)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)測(cè)定技術(shù)臨床路徑專家共識(shí)》［10］。在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油排除冠狀動(dòng)脈痙攣后，首先進(jìn)行iFR檢測(cè)，以冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力曲線上的重搏切跡為舒張期開(kāi)始，以專用軟件測(cè)量無(wú)波形間期（舒張期開(kāi)始后的25%至舒張期結(jié)束前5 ms）內(nèi)的遠(yuǎn)段冠狀動(dòng)脈平均壓（Pd during wave free period）和冠狀動(dòng)脈口部平均壓（Pa during wave free period）。iFR=Pd during wave free period/Pa during wave free period。隨后經(jīng)肘正中靜脈以140 μg/（kg · min）流速輸注腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）誘發(fā)微循環(huán)最大充血狀態(tài)（持續(xù)2～4 min，動(dòng)脈收縮壓下降20 mmHg左右），壓力曲線穩(wěn)態(tài)后壓差最大時(shí)的Pd和Pa比值，即FFR值。以iFR≤0.89、FFR≤0.80為判斷心肌是否存在缺血的臨界值。結(jié)果通過(guò)造影報(bào)告、冠狀動(dòng)脈手術(shù)記錄本、測(cè)量圖像進(jìn)行追溯。QFR檢測(cè)由經(jīng)過(guò)廠家培訓(xùn)且對(duì)FFR和iFR結(jié)果不知情的研究人員完成。原始CAG圖像導(dǎo)入AngioPlus系統(tǒng)［博動(dòng)醫(yī)學(xué)影像科技（上海）有限公司］，選取靶血管圖像清晰、角度差至少＞25°的兩幅CAG圖像，描記血管輪廓，系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)行血管重建，采用數(shù)幀法進(jìn)行測(cè)量，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算血管QFR。以QFR≤0.80為判斷心肌是否存在缺血的臨界值。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料通過(guò)Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比描述，組間比較采用Chi-Square檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料間的相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料間的相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。采用Bland-Altman分析QFR、iFR與FFR的一致性。以FFR≤0.80作為判斷存在心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)iFR和QFR進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），比較二者AUC和診斷一致率。ROC曲線分析通過(guò)Medcal 15.2軟件完成，其余所有統(tǒng)計(jì)學(xué)操作均通過(guò)SPSS 22.0軟件完成。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者基線臨床特征

共有73例患者同時(shí)進(jìn)行了iFR和FFR檢測(cè)，其中11例患者不符合QFR檢測(cè)條件，原因分別為左主干病變（6例）、血管過(guò)度迂曲（2例）、缺少角度差＞25°的CAG圖像（3例）。行QFR檢測(cè)的62例患者基線數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2. 2 iFR、QFR與FFR的相關(guān)性及診斷一致率

相關(guān)性分析顯示，iFR、QFR均與FFR呈顯著線性相關(guān)關(guān)系，其中iFR與FFR的相關(guān)系數(shù)r=0.773，95%CI0.649～0.857，P＜0.001；QFR與FFR的相關(guān)系數(shù)r=0.626，95%CI0.445～0.757，P＜0.001（圖1）。Bland-Altman分析表明iFR、QFR與FFR均具有較高的一致性，其中iFR與FFR差值的平均值為（0.1173±0.0525），95%一致性界限：0.0114～0.2201，QFR與FFR差值的平均值為（0.0258±0.0788），95%一致性界限：-0.1287～0.1803（圖2）。QFR對(duì)應(yīng)FFR≤0.80的AUC為0.859（95%CI0.748～0.935），敏感度為69.6%，特異度為87.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94.1%，陰性預(yù)測(cè)值為50.0%，診斷一致率為74.2%；iFR對(duì)應(yīng)FFR≤0.80的AUC為0.875（95%CI0.766～0.945），敏感度為75.6%，特異度為88.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94.4%，陰性預(yù)測(cè)值為57.7%，診斷一致率為79.0%（圖3）。iFR和QFR對(duì)應(yīng)FFR≤0.80的AUC和診斷一致率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 62 例患者基線臨床特征

2. 3 QFR與iFR相關(guān)性及診斷一致率

圖 1 iFR、QFR 與FFR 相關(guān)性分析

圖 2 iFR、QFR 與FFR 的Bland-Altman 分析

iFR和QFR 相關(guān)性較弱（r=0.396，95%CI0.162～0.587，P=0.0015，圖4）。QFR與iFR差值的平均值為（-0.09145±0.09349），95%一致性界限：-0.27470～0.09179（圖5）。QFR對(duì)應(yīng)iFR≤0.89的AUC為0.663（95%CI0.524～0.801，P=0.028），分別以iFR≤0.89和QFR≤0.80為判斷缺血的臨界值，QFR的敏感度為70.5%，特異度為57.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為66.7%，陰性預(yù)測(cè)值為61.5%，診斷一致率為64.5%（圖6）。

圖 3 iFR 和QFR 預(yù)測(cè)FFR 的ROC 曲線

圖 4 QFR 與iFR 的相關(guān)性分析

圖 5 QFR 與iFR 的Bland-Altman 分析

圖 6 QFR 預(yù)測(cè)iFR 的ROC 曲線

2. 4 QFR與iFR聯(lián)合診斷策略

22例患者iFR與QFR診斷結(jié)果不一致。iFR陰性、QFR陽(yáng)性12例，其中FFR陽(yáng)性10例，F(xiàn)FR陰性2例；iFR陽(yáng)性、QFR陰性10例，其中FFR陽(yáng)性8例，F(xiàn)FR陰性2例。40例患者iFR與QFR診斷結(jié)果一致。16例患者iFR、QFR均陰性，其中FFR陽(yáng)性3例，F(xiàn)FR陰性13例；24例患者iFR、QFR均陽(yáng)性，F(xiàn)FR也均為陽(yáng)性。

QFR與iFR均具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，若采取QFR、iFR聯(lián)合診斷策略，即對(duì)患者首先進(jìn)行QFR檢測(cè)，QFR檢測(cè)陽(yáng)性者判定為存在心肌缺血，若QFR檢測(cè)陰性繼續(xù)進(jìn)行iFR檢測(cè)，iFR檢測(cè)陽(yáng)性者亦判定為存在心肌缺血，若二者陰性則判定為不存在心肌缺血。這種聯(lián)合應(yīng)用使得與FFR的診斷一致率提高到88.7%，并使58.1%的患者避免進(jìn)行壓力導(dǎo)絲操作。

3 討論

FFR是經(jīng)典的冠狀動(dòng)脈病變功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均支持FFR指導(dǎo)冠心病治療策略決定。2019年發(fā)表的《中國(guó)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)測(cè)定技術(shù)臨床路徑專家共識(shí)》［10］指出，F(xiàn)FR的適應(yīng)證不僅包括穩(wěn)定性冠心病的臨界、多支病變，還包括不穩(wěn)定型心絞痛的臨界和多支病變、急性非ST段抬高型心肌梗死和發(fā)病時(shí)間＞7 d的急性ST段抬高型心肌梗死的非罪犯血管評(píng)估。本研究納入的研究對(duì)象以不穩(wěn)定型心絞痛患者為主，同時(shí)納入了穩(wěn)定型心絞痛患者、發(fā)病時(shí)間＞7 d的急性心肌梗死患者。然而，血管擴(kuò)張藥的不良反應(yīng)和相關(guān)費(fèi)用制約了FFR的廣泛應(yīng)用。針對(duì)美國(guó)CAG與美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)會(huì)員的一份調(diào)查問(wèn)卷顯示，臨床實(shí)踐中FFR的應(yīng)用比例低于1/3［11］。因此，基于FFR的理論基礎(chǔ)，一些相對(duì)簡(jiǎn)化檢測(cè)程序的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)指標(biāo)不斷問(wèn)世，iFR、QFR是目前研究證據(jù)最為充分的兩個(gè)替代指標(biāo)。iFR和QFR均避免了使用血管擴(kuò)張藥，QFR同時(shí)還不需使用壓力導(dǎo)絲，明顯降低了醫(yī)療費(fèi)用和操作風(fēng)險(xiǎn)。

心臟舒張期開(kāi)始后的25%至舒張期結(jié)束前5 ms為心動(dòng)周期中的無(wú)波形時(shí)段，心肌微循環(huán)阻力達(dá)到最低且相對(duì)恒定，與應(yīng)用血管擴(kuò)張藥后的平均微循環(huán)阻力相似。這一生理現(xiàn)象吻合了藥物誘發(fā)微循環(huán)最大擴(kuò)張的假設(shè)，因此，此時(shí)間段測(cè)得的跨病變壓力比值類似于FFR，被定義為iFR［12］。多數(shù)臨床研究中與FFR≤0.80對(duì)應(yīng)的iFR臨界值為0.87～0.89，AUC為0.86～0.90，與FFR診斷一致率為80%～83%［13-15］。本研究結(jié)果與現(xiàn)有研究一致。

通過(guò)CAG圖像可進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管樹的三維重建，并獲得冠狀動(dòng)脈血流速度信息，利用計(jì)算機(jī)軟件可獲得QFR數(shù)值。QFR檢測(cè)無(wú)需使用血管擴(kuò)張藥和壓力導(dǎo)絲，耗時(shí)低于FFR（平均時(shí)間分別為5 min和7 min）。以FAVOR系列研究為代表的臨床研究均采用QFR≤0.80為判斷心肌缺血的臨界值，結(jié)果表明AUC為0.78～0.96，與FFR診斷一致率為78.5%～94.4%［16］。本研究QFR與FFR的診斷一致率接近但略低于先前報(bào)道的結(jié)果，不除外病例數(shù)少和回顧性測(cè)量QFR的原因。

目前對(duì)比iFR和QFR診斷準(zhǔn)確率的研究較少，研究結(jié)論并不一致。本研究在國(guó)內(nèi)率先對(duì)QFR和iFR診斷準(zhǔn)確率進(jìn)行了分析，結(jié)果表明二者與FFR的診斷一致率和AUC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示以FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，二者評(píng)估心肌缺血的準(zhǔn)確性基本一致。但另外兩個(gè)研究直接比較了iFR和QFR與FFR的診斷一致率，研究結(jié)論與本研究不一致。Emori等［8］在100例冠狀動(dòng)脈臨界病變中同時(shí)進(jìn)行了iFR、QFR和FFR檢測(cè)，結(jié)果表明QFR與FFR診斷一致率高于iFR（94%比74%）。Mehta等［7］在85例冠狀動(dòng)脈病變中進(jìn)行了上述指標(biāo)檢測(cè)，QFR預(yù)測(cè)FFR≤0.80的AUC顯著優(yōu)于iFR（0.947比0.770，P＜0.01）。上述兩個(gè)研究均為小樣本量的單中心回顧性研究，缺乏前瞻性研究證據(jù)支持。Dai等［17］109例患者的185處病變同時(shí)進(jìn)行了iFR、QFR、FFR和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computer tomography，PET/CT）檢查，以PET/CT為判定心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明QFR的診斷準(zhǔn)確率低于FFR和iFR。一篇Meta分析納入了28篇研究（iFR的19篇和QFR的9篇）的8213處病變，結(jié)果表明QFR與iFR預(yù)測(cè)FFR≤0.80的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］，與本研究結(jié)論一致。目前研究證據(jù)均來(lái)自單中心、小樣本研究和Meta分析，iFR與QFR診斷準(zhǔn)確性的比較仍需更大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究中iFR和QFR均表現(xiàn)出與FFR較強(qiáng)的線性相關(guān)關(guān)系，但QFR與iFR相關(guān)性較弱，QFR預(yù)測(cè)iFR≤0.89的AUC較小，二者診斷一致率較低。Hwang等［6］分析了182例穩(wěn)定性冠心?。?53處病變）和82例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者（105處非罪犯病變），QFR與FFR相關(guān)性明顯優(yōu)于與iFR的相關(guān)性（r=0.863與r=0.740，均P＜0.001），QFR預(yù)測(cè)FFR≤0.80的AUC顯著優(yōu)于QFR預(yù)測(cè)iFR≤0.89的AUC（0.953比0.880，P＜0.001），支持本研究結(jié)論。另外一項(xiàng)前瞻性研究在150例冠狀動(dòng)脈臨界病變中分析了QFR與iFR的關(guān)系［9］，以iFR≤0.89和QFR≤0.80為判斷缺血的臨界值，QFR敏感度為85%，特異度為83%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為72%，陰性預(yù)測(cè)值為91%，與本研究類似。上述診斷指標(biāo)均低于以FFR≤0.80為判斷心肌缺血標(biāo)準(zhǔn)獲得的QFR相關(guān)指標(biāo)。因此，盡管iFR與QFR均基于FFR的理論假設(shè)并分別與FFR相關(guān)性較好，但二者之間相關(guān)性和診斷一致率均較低，提示兩個(gè)指標(biāo)的理論模型和操作實(shí)踐的不同可能使其對(duì)同一病變得出不一致的分析結(jié)論。

目前尚無(wú)任何一種非血管擴(kuò)張藥依賴的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)指標(biāo)能夠達(dá)到與FFR相似的準(zhǔn)確率，為了在保證診斷準(zhǔn)確率的同時(shí)達(dá)到減少血管擴(kuò)張藥應(yīng)用的目的，基于本研究中iFR和QFR較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（均約94%），我們首次提出了iFR和QFR聯(lián)合診斷的策略。這種聯(lián)合應(yīng)用使得在避免使用血管擴(kuò)張藥的情況下診斷準(zhǔn)確率達(dá)到約88.7%，同時(shí)也使超過(guò)一半的患者避免了壓力導(dǎo)絲的應(yīng)用，既減少了壓力導(dǎo)絲操作耗時(shí)和風(fēng)險(xiǎn)，又降低了壓力導(dǎo)絲相關(guān)的臨床費(fèi)用。但本研究樣本量較小，期待更大規(guī)模的臨床研究對(duì)該診斷策略進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，iFR與QFR評(píng)估冠狀動(dòng)脈臨界病變具有相似的診斷準(zhǔn)確率，但二者相關(guān)性較弱。聯(lián)合診斷策略可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率。但由于本研究為回顧性研究，樣本量較小；同時(shí)，僅納入患者首次進(jìn)行功能學(xué)檢測(cè)的血管資料，存在一定選擇偏倚；最后，QFR均為回顧性檢測(cè)，難以反映其臨床使用準(zhǔn)確情況。因此，研究結(jié)論尚需更大規(guī)模的前瞻性研究驗(yàn)證。