分類(lèi)評(píng)估對(duì)初治耐多藥肺結(jié)核患者應(yīng)用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案的效果分析

楊虹 馬進(jìn)寶 任斐 李雪 武延琴 李榮 譚淦紋 楊翰

既往的觀點(diǎn)認(rèn)為耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生是不規(guī)范抗結(jié)核用藥所致，但現(xiàn)有研究顯示，近期傳播的原發(fā)性耐藥是產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的重要原因[1]。正如我國(guó)的研究顯示，耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者中的初治患者明顯多于復(fù)治患者[2-5]，正確治療初治MDR-PTB已成為當(dāng)前亟需解決的問(wèn)題。

2015年及2019年版我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》[6-7]均指出，對(duì)于初治耐多藥患者，若使用初治標(biāo)準(zhǔn)方案(3H-R-Z-E/6H-R)臨床治療有效(治療2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)或肺部病變有明顯吸收)，可繼續(xù)按照初治標(biāo)準(zhǔn)方案完成治療療程，但應(yīng)每3個(gè)月復(fù)查1次痰涂片、培養(yǎng)及胸片，直至24個(gè)月，一旦出現(xiàn)痰培養(yǎng)陽(yáng)性，需再行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)，若仍確定為利福平耐藥，則應(yīng)立即啟動(dòng)長(zhǎng)療程耐多藥方案[(6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z]。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，較多的MDR-PTB患者(包括初治MDR-PTB患者)在發(fā)現(xiàn)耐藥后即開(kāi)始長(zhǎng)療程耐多藥方案。而長(zhǎng)療程耐多藥方案存在治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用高、依從性低、治愈率低等問(wèn)題，給患者帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，對(duì)于部分初治MDR-PTB患者，繼續(xù)使用初治標(biāo)準(zhǔn)方案治療仍可達(dá)到臨床治愈[8-9]，這些患者如何選擇合理的治療方案尚缺少具體的可操作方法。為此，筆者通過(guò)對(duì)比經(jīng)分類(lèi)評(píng)估后初治MDR-PTB患者應(yīng)用初治標(biāo)準(zhǔn)方案和長(zhǎng)療程耐多藥方案的治療效果，為初治MDR-PTB的分類(lèi)合理施治提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1.一般情況：采用前瞻性隊(duì)列研究的方法，參照入組標(biāo)準(zhǔn)納入西安市胸科醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的188例行初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的初治MDR-PTB患者，排除20例拒絕納入、28例經(jīng)初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療2個(gè)月內(nèi)病灶加重而調(diào)整為耐藥方案的患者，最終納入140例患者作為研究對(duì)象。所有納入患者均經(jīng)痰抗酸桿菌涂片鏡檢、BACTEC MGIT 960系統(tǒng)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)證實(shí)，其中，男97例(69.3%)，女43例(30.7%)；年齡范圍為18～65歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為26.0(22.0,35.3)歲。本研究獲得西安市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(NO.S2020-0020)，所有患者均簽訂知情同意書(shū)。

2.入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡范圍為18～70歲；(2)痰分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，藥敏試驗(yàn)提示同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥，排除廣泛耐藥結(jié)核??；(3)胸部影像學(xué)檢查顯示肺部結(jié)核病變；(4)受試者同意納入研究并簽署知情同意書(shū)；(5)女性患者承諾在試驗(yàn)期間采取有效避孕措施；(6)使用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療1～2個(gè)月后痰抗酸桿菌涂片鏡檢陰性且肺部病灶無(wú)明顯進(jìn)展；(7)排除HIV感染者、妊娠期或哺乳期者，以及并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎、腦、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者。

3.對(duì)象分組：將研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各70例。其中一組患者由我院耐多藥結(jié)核病防治專家組評(píng)估高危因素后分為低危組(A組；28例,給予初治標(biāo)準(zhǔn)方案治療)和高危組(B組；42例，給予長(zhǎng)療程耐多藥方案；另一組患者按照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015年)》及《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》[6-7]推薦及患者意愿(為經(jīng)2個(gè)月初治標(biāo)準(zhǔn)方案治療有效的初治耐多藥患者，可以繼續(xù)沿用初治方案，但未經(jīng)評(píng)估，可能存在治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，在患者知情初治標(biāo)準(zhǔn)方案及長(zhǎng)療程耐藥方案的優(yōu)缺點(diǎn)后自行選擇治療方案)分為C組(25例)和D組(45例，給予長(zhǎng)療程耐多藥方案)。A組及C組繼續(xù)行原初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，療程均包含前期1～2個(gè)月的強(qiáng)化治療；且兩組患者若連續(xù)2個(gè)月痰培養(yǎng)為陽(yáng)性或影像學(xué)檢查提示病灶?lèi)夯?，?jīng)耐多藥結(jié)核病防治專家組集體討論，并結(jié)合《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》更改為長(zhǎng)療程耐多藥方案治療?；诒狙芯磕康脑谟谔接懗踔螛?biāo)準(zhǔn)化療方案在初治耐多藥患者中的療效，故將評(píng)估后的低?；颊?A組)與未經(jīng)評(píng)估的C組和評(píng)估后的高危患者(B組)的治療效果進(jìn)行對(duì)比，而D組為未經(jīng)評(píng)估的耐藥方案組，與本文研究目的無(wú)關(guān)，不予納入。A、B、C組患者在年齡、性別、耐藥情況等方面分布的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。所有患者均由我院耐多藥結(jié)核病防治專家組討論制定方案。

表1 各臨床特征在3組研究對(duì)象中的分布情況

二、研究方法

1.相關(guān)定義：(1)高危：肺部病灶廣泛且經(jīng)分子生物學(xué)藥敏試驗(yàn)(GeneXpert MTB/RIF或探針熔解曲線法)證實(shí)同時(shí)存在利福平耐藥者。(2)低危：不能同時(shí)滿足“高?！眱身?xiàng)條件者。(3)病灶廣泛：肺結(jié)核符合下列情況之一者[6]：①輕微散布性病變，分布于一側(cè)或兩側(cè)，總和超過(guò)一側(cè)肺的體積；②濃密融合性病變，分布于一側(cè)或兩側(cè)，總和超過(guò)一側(cè)肺的1/3；且有直徑超過(guò)4 cm的空洞存在，無(wú)論多寡及部位。(4)復(fù)發(fā)：連續(xù)2次分枝桿菌痰培養(yǎng)陽(yáng)性且間隔至少30 d，藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示為耐多藥，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶較療程結(jié)束時(shí)有進(jìn)展，經(jīng)診斷性抗感染治療后新增病灶無(wú)吸收或惡化者。

2.藥敏試驗(yàn)：采用BACTEC MGIT 960培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行液體培養(yǎng)，參照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[10]操作。取處理好的痰標(biāo)本0.5 ml加至BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)管中，放入培養(yǎng)系統(tǒng)，培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本進(jìn)一步用MPB64單克隆抗體進(jìn)行初步菌種鑒定，對(duì)鑒定為結(jié)核分枝桿菌(MTB)的菌株再應(yīng)用BACTEC MGIT 960液體藥敏試驗(yàn)檢測(cè)其對(duì)一線抗結(jié)核藥品異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素的耐藥性，4種藥品的藥物濃度分別為0.1、1.0、2.0、4.0 μg/ml。使用MTB標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv進(jìn)行每批次標(biāo)本藥敏試驗(yàn)的質(zhì)量控制，若檢測(cè)結(jié)果為敏感，則質(zhì)控合格。

3.觀察項(xiàng)目：所有患者治療期間均每個(gè)月行痰抗酸桿菌涂片及痰分枝桿菌液體培養(yǎng)1次，每2～3個(gè)月行胸部X線攝影檢查或CT掃描1次，每個(gè)月行1～2次血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、血糖及尿常規(guī)檢查。記錄患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的所有藥物不良反應(yīng)。

4.療效判定：主要療效指標(biāo)為治療成功率(達(dá)到治愈及完成治療者占入組受試者的比率)，次要療效指標(biāo)為病灶吸收率；同時(shí)觀察各組研究對(duì)象失訪情況和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況[6]。治療成功包括：(1)治愈：患者完成療程，連續(xù)3次以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重；(2)完成治療：患者完成療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，未達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)。不良結(jié)局包括：(1)死亡：在治療過(guò)程中由于任何原因?qū)е碌乃劳觯?2)失敗：未達(dá)到治愈或完成治療的標(biāo)準(zhǔn)。將A組及C組轉(zhuǎn)為長(zhǎng)療程耐多藥方案治療者定義為治療失敗；(3)丟失：由于任何原因致治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。病灶吸收情況：(1)顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶范圍；(2)吸收：病灶吸收<1/2原病灶范圍；(3)不變：病灶無(wú)明顯變化；(4)惡化：病灶范圍擴(kuò)大或播散。

5.隨訪觀察：初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案組治療成功的患者，在療程結(jié)束后進(jìn)行隨訪，每次隨訪時(shí)復(fù)查痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部X線攝影或CT掃描，每3個(gè)月隨訪1次，直至信息采集截止。由于B組大部分患者在本文統(tǒng)計(jì)截止時(shí)的隨訪時(shí)間尚不滿1年，若與A組及C組對(duì)比，可能會(huì)產(chǎn)生較大偏倚，故本文未對(duì)B組患者進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、治療轉(zhuǎn)歸情況

A、B、C 3組患者的治療成功率分別為82.1%(23/28)、71.4%(30/42)、56.0%(14/25)，A組5例不良轉(zhuǎn)歸者中有3例在治療 6個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)為長(zhǎng)療程耐多藥方案，C組11例不良轉(zhuǎn)歸者中有8例在治療 5個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)為長(zhǎng)療程耐多藥方案。療程結(jié)束時(shí)，3組研究對(duì)象病灶吸收率分別為85.7%(24/28)、54.8%(23/42)、56.0%(14/25)。A組治療成功率和病灶吸收率與B組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.049，P=0.232；χ2=0.567，P=0.452)，但均明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.238,P=0.038；χ2=5.747，P=0.018)，見(jiàn)表2。A組和C組轉(zhuǎn)為長(zhǎng)療程耐多藥方案治療的11例治療失敗患者中有8例治療成功(包括治愈6例、完成治療2例)、失敗1例、2例仍在治療中。

表2 不同治療轉(zhuǎn)歸情況在3組患者中的分布情況

二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

A組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%(6/28)，其中，4例表現(xiàn)為肝功能損傷，無(wú)因藥物不良反應(yīng)而暫停抗結(jié)核治療者。B組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為45.2%(19/42)，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)(15例)、關(guān)節(jié)疼痛(12例)、肝功能損傷(10例)、聽(tīng)力損傷(4例)等，其中，2例因藥物不良反應(yīng)暫停治療，3例終止治療。C組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 20.0%(5/25)，其中，3例表現(xiàn)為肝功能損傷，無(wú)因藥物不良反應(yīng)而暫停抗結(jié)核治療者。A組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.148，P=0.042)，但A組與C組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.016，P=0.898)。

三、復(fù)發(fā)情況

A組23例治療成功者中位隨訪時(shí)間為16.5(8.0,26.0)個(gè)月，2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.7%。C組14例治療成功者中位隨訪時(shí)間為7.5(7.0,17.0)個(gè)月，2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.3%)，A組復(fù)發(fā)率與C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P=0.625)。

討 論

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2019年我國(guó)新增耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者約6.5萬(wàn)例[11]。近年來(lái)，隨著抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的引入，以及9～12個(gè)月短程MDR-TB治療方案的推廣，MDR-TB的治愈率較前有所提高，但仍然存在治療時(shí)間長(zhǎng)、治療難度大、治療費(fèi)用高、治愈率低、死亡率高等問(wèn)題[12]。針對(duì)當(dāng)前MDR-TB患者中初治耐多藥患者的占比較大[2-5]，且其發(fā)生率及治療難度均低于復(fù)治耐多藥患者的情況，提高初治MDR-PTB的治愈率是控制MDR-TB疫情的重要措施。

標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)療程耐多藥方案存在治療時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用大、藥物不良反應(yīng)多、患者治療依從性差等問(wèn)題[12]，其對(duì)耐多藥患者的治愈率明顯低于初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案對(duì)初治MDR-PTB患者的治愈率[13-16]。本研究對(duì)首次痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)鑒定為MDR-MTB的初治MDR-PTB患者應(yīng)用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案強(qiáng)化期治療2個(gè)月后，低危組(A組)及未評(píng)估組(C組)患者繼續(xù)使用原初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，治療成功率分別為82.1%(23/28)和56.0%(14/25)；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.4%和20.0%，與閆麗萍等[9]研究結(jié)果一致。這提示對(duì)產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病患者繼續(xù)使用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案可有較高的治療成功率和較低的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，可能原因如下：(1)MTB自身原因：耐藥突變主要發(fā)生于MTB的必需基因，如rpoB基因(編碼RNA聚合酶)和gyrA基因(編碼DNA促旋酶)等，這些基因突變會(huì)使其相應(yīng)蛋白的酶活性降低或喪失，從而導(dǎo)致MTB對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性下降，產(chǎn)生生長(zhǎng)能力弱于野生株的耐藥株[17]。(2)抗結(jié)核藥物方面：現(xiàn)有的體外藥敏試驗(yàn)是針對(duì)單藥檢測(cè)設(shè)計(jì)的，且是一次性加入，而患者抗結(jié)核治療時(shí)一般為多藥聯(lián)合、多次服用，抗結(jié)核藥物的協(xié)同及拮抗作用不能忽視。因?yàn)閱嗡幠退幉⒉灰馕吨嗨幝?lián)合的整體化療方案無(wú)效，仍有可能獲得較好的治療效果，目前聯(lián)合藥敏檢測(cè)證實(shí)三藥聯(lián)合對(duì)耐藥菌株有殺滅作用[18]。(3)宿主自身原因：在宿主系統(tǒng)中，細(xì)菌面臨著巨噬細(xì)胞、保護(hù)性免疫因子等免疫系統(tǒng)壓力，并且細(xì)菌群體處于自然多態(tài)，至少存在非同步的活性生長(zhǎng)代謝菌和休眠菌等不同狀態(tài)的菌群，各種狀態(tài)間往往出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換，而試管系統(tǒng)的接種物通常是一定數(shù)量的對(duì)數(shù)期代謝活性培養(yǎng)物[19]。初治患者病程短，營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫力相對(duì)較好，因此，可能在外界藥物的協(xié)助下取得較好的治療效果。(4)藥敏試驗(yàn)方法的局限性：表型藥敏試驗(yàn)并非都可靠，無(wú)論是絕對(duì)濃度法還是比例法，檢測(cè)結(jié)果受較多因素的影響，如MTB的活性、接種菌量、藥物濃度、藥物在培養(yǎng)基中的降解程度和結(jié)果判斷的準(zhǔn)確性等[20]。

閆麗萍等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，一線抗結(jié)核藥物對(duì)于初治MDR-PTB患者具有一定的治療空間，提出了初治MDR-PTB患者應(yīng)該給予分類(lèi)治療方法以獲得更合理的治療，但哪些患者適合繼續(xù)采用一線抗結(jié)核藥物治療方案，哪些患者需要調(diào)整為長(zhǎng)療程耐藥方案未見(jiàn)研究和報(bào)道。本課題組既往的研究發(fā)現(xiàn)，初治MDR-PTB患者使用一線抗結(jié)核藥物的臨床效果可能與居住地、病灶范圍、空洞及藥敏檢測(cè)方法等因素相關(guān)[8]，故本研究依據(jù)患者影像學(xué)特點(diǎn)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)評(píng)估后再施治，結(jié)果顯示，使用初治標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療經(jīng)評(píng)估為“低?！被颊呃^續(xù)沿用一線方案，治療時(shí)間短，費(fèi)用少，患者的依從性高，治療成功率明顯高于未經(jīng)評(píng)估的C組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這為初治MDR-PTB患者如何選擇合理的治療方案給出了較為具體的可操作性分類(lèi)治療方法。

本研究使用表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)耐多藥進(jìn)行判定，符合我國(guó)耐藥結(jié)核病管理及較多地方尚無(wú)法開(kāi)展快速分子藥敏檢測(cè)的實(shí)際情況。但因表型藥敏試驗(yàn)需較長(zhǎng)時(shí)間，必然會(huì)導(dǎo)致耐藥方案的治療延遲，對(duì)治療結(jié)局可能會(huì)產(chǎn)生一定影響。Chen等[21]收集了2011—2014年中國(guó)上海登記的所有MDR-TB患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良患者耐藥方案開(kāi)始治療的時(shí)間(190 d)要晚于預(yù)后良好者(172 d)，而閆麗萍等[9]和Ershova[22]等發(fā)現(xiàn)治療延遲并不會(huì)影響治療效果。本研究結(jié)果顯示，使用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗的11例初治MDR-PTB患者轉(zhuǎn)為耐多藥方案治療，仍有6例治愈、2例完成治療，說(shuō)明這些患者并未因長(zhǎng)療程耐多藥方案延遲實(shí)施而影響治療效果。

在治療方案的安全性和耐受性方面，初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案也優(yōu)于長(zhǎng)療程耐多藥方案。本研究中，接受初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案的A組無(wú)因藥物不良反應(yīng)而暫停治療的患者，而接受長(zhǎng)療程耐多藥方案治療的B組有2例，且B組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯高于A組。另外，A組藥物不良反應(yīng)多以肝損傷為主，無(wú)患者因不良反應(yīng)停藥；而B(niǎo)組藥物不良反應(yīng)多為關(guān)節(jié)疼痛和胃腸道反應(yīng)，3例因不良反應(yīng)終止治療。筆者認(rèn)為這可能與B組患者為“高危”患者，病情較重有關(guān)，也可能與耐多藥方案治療療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多、價(jià)格昂貴且難以堅(jiān)持治療等有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，A組獲得治療成功的患者經(jīng)過(guò)16.5(8.0，26.0)個(gè)月的隨訪，復(fù)發(fā)率與C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明經(jīng)過(guò)分類(lèi)評(píng)估后，初治MDR-PTB患者選擇初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療并沒(méi)有增加MDR-PTB 的復(fù)發(fā)率，具有安全性。

綜上，初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療初治MDR-PTB患者有效，尤其是對(duì)經(jīng)專家組根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)及藥敏試驗(yàn)等條件評(píng)估為“低?！钡幕颊?，可明顯提高其治療成功率，降低復(fù)發(fā)率。建議在對(duì)初治MDR-PTB患者科學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上應(yīng)用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案。這為初治MDR-PTB的分類(lèi)治療提供新的方向。但本研究納入的患者例數(shù)尤其是使用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者例數(shù)較少，可能導(dǎo)致結(jié)論的局限；另外，本研究也未對(duì)細(xì)菌異質(zhì)性耐藥進(jìn)行探討，可能會(huì)對(duì)治療結(jié)局造成影響，以期進(jìn)一步深入研究。