郭津生：非酒精性脂肪肝炎與肝纖維化

本刊記者：陳詞

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郭津生：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科主任醫(yī)師，博士。上海市中西醫(yī)結(jié)合器官纖維化學(xué)組副主任委員、美國肝病學(xué)會會士、亞太肝病學(xué)會會員。主要從事肝纖維化及肝硬化的基礎(chǔ)與臨床研究。至今以第一或通訊作者在Hepatology,J Biol Chem,Semin Liv Dis,Curr Pharm Des,Life Sci，中華肝臟病雜志等國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論著一百余篇，并參加“實(shí)用內(nèi)科學(xué)”，“循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐”，“肝臟病學(xué)”等近二十余部肝病相關(guān)專著的撰寫。曾獲亞太肝病年會青年研究者獎、中山醫(yī)院十大優(yōu)秀青年、復(fù)旦大學(xué)世紀(jì)之星等榮譽(yù)；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進(jìn)步獎、中華醫(yī)學(xué)科技獎、上海市醫(yī)學(xué)獎、上海市科技進(jìn)步獎等五項(xiàng)。主持國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、上海市浦江人才計(jì)劃等研究資助課題。從醫(yī)近三十年，醫(yī)療擅長各種肝病、肝硬化并發(fā)癥的診治。

記者問：請您給大家介紹一下非酒精性脂肪肝病，這一疾病目前的發(fā)病情況怎樣？

郭津生教授：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患病率國內(nèi)外均呈上升趨勢，與糖尿病和代謝綜合征的全球性增長并行。是當(dāng)前和未來慢性肝病的主要病因。過去30年中，亞太地區(qū)MAFLD的患病率呈指數(shù)級增長。2019年發(fā)表的一篇對亞洲地區(qū)超過1300萬人群數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，MAFLD患病率為29.62%。2018中國指南:NAFLD患病率 大于25%,其中10%-30%為非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

NAFLD患者通常伴有中心性肥胖。但在亞洲有約10%患者為“瘦弱型NASH”，這些患者的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常。

記者問：NAFLD都會發(fā)展為肝硬化和肝癌嗎？

郭津生教授：NAFLD是一個(gè)涵蓋性術(shù)語，包括連續(xù)的肝臟病理改變和病癥表現(xiàn)，在疾病譜中肝臟損傷和纖維化嚴(yán)重程度不同。NAFLD的臨床分期可分為單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、NASH伴肝纖維化、代償期肝硬化（有和沒有食道胃底靜脈曲張）、及失代償期肝硬化。

單獨(dú)的肝脂肪變性（脂肪肝）被稱為NAFL，如及時(shí)控制和不進(jìn)展，一般預(yù)后良好。雖然傳統(tǒng)認(rèn)為單獨(dú)NAFL不存在未來纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，最近的研究發(fā)現(xiàn)22%的NAFL患者可發(fā)生纖維化，44%的患者隨著時(shí)間的推移發(fā)展為NASH；NAFLD且炎癥不足以診斷NASH的患者中也有一部分會發(fā)展為NASH或橋接纖維化。

NASH定義為一個(gè)有炎癥和肝細(xì)胞損傷的更嚴(yán)重的過程，通常伴有細(xì)胞周圍纖維化，可發(fā)展為肝硬化。無創(chuàng)診斷NASH肝纖維化存在不確定灰區(qū)，只能通過肝活檢病理檢查才能明確診斷。

肝纖維化的發(fā)生是NAFLD全因和肝臟相關(guān)疾病死亡的重要預(yù)測因子，并且纖維化分期越高，肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加。肝纖維化程度與遠(yuǎn)期NASH病人的存活率呈反比，F(xiàn)3和F4患者的生存期比無肝纖維化或無NASH者分別少10、20年。因此診斷F2以上的NASH肝纖維化患者并積極治療對防止NASH進(jìn)展和改善預(yù)后具有重要意義。

記者問：NASH及相關(guān)肝纖維化如何診斷呢？

郭津生教授：現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查等無創(chuàng)方法不能準(zhǔn)確診斷NASH。對于NAFLD初診患者，詳細(xì)了解BMI、腰圍、代謝性危險(xiǎn)因素、并存疾病和血液生化學(xué)指標(biāo)，可以綜合判斷是否NASH高危人群。MetS、血清ALT和細(xì)胞角蛋白-18（CK-18 M30和M65）水平持續(xù)增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要進(jìn)一步的肝活檢組織學(xué)檢查證實(shí)。血清ALT正常并不意味著無肝組織炎癥損傷，ALT增高亦未必是NASH。肝活檢至今仍是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD纖維化評分FIB-4和彈性成像技術(shù)，有助于識別NASH相關(guān)晚期纖維化。

絕大多數(shù)NAFLD患者包括代償性肝硬化患者，在病程中無明顯癥狀，且通常實(shí)驗(yàn)室檢查無顯著異常。一些可幾十年沒有臨床進(jìn)展，一些則可能快速進(jìn)展為肝硬化。目前沒有方法識別哪些患者有迅速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上可能不會意識到潛在的肝硬化的發(fā)生。

記者問：NAFLD和NASH的危險(xiǎn)因素

郭津生教授：個(gè)體中代謝綜合征（MetS）的存在是NAFLD和NASH的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。MetS的通常包括腰圍增粗（即肥胖），高血糖，血脂異常和高血壓（HTN）。NAFLD與MetS之間的關(guān)聯(lián)可能是雙向的，特別是對于糖尿病和HTN，這意味著不僅MetS會增加NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，而且NAFLD可能會增強(qiáng)MetS的幾種特征和合并癥。因此，NASH的有效治療可能還會有利于改善MetS的特征。MetS也是NAFLD患者不良心血管（CV）事件和總死亡率的重要驅(qū)動因素。在MetS的這些特征中，糖尿病與NAFLD的進(jìn)展生物學(xué)關(guān)聯(lián)最肯定，高達(dá)75%的2型糖尿病患者具有NAFLD。與NAFLD中的非糖尿病患者相比，同時(shí)患有糖尿病和NAFLD患者NASH和晚期纖維化的患病率也更高。多年來，胰島素抵抗已被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病機(jī)制的一個(gè)組成部分，并且隨著疾病進(jìn)展而惡化，NAFLD患者的患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)也在增加。

50%的HTN患者患有NAFLD，而NAFLD與動脈硬化，心肌重塑，腎臟疾病和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。HTN與纖維化進(jìn)展密切相關(guān);在意大利NAFLD患者的縱向隊(duì)列中，HTN患者在隨訪6.2年期間的纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高。還有證據(jù)表明拮抗腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)這個(gè)導(dǎo)致HTN的途徑，能改善NASH和肝纖維化。

纖維化的存在和階段是NASH患者預(yù)后最明顯的組織學(xué)決定因素，但脂肪性肝炎顯然是纖維化進(jìn)展的驅(qū)動因素，兩者存在顯著關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)研究中，94%的4期纖維化患者有NASH，而0期纖維化患者中患NASH只有35%（P<0.001）;在這項(xiàng)研究中，17%的NASH患者和2%非NASH的患者存在晚期纖維化。

已經(jīng)確定了幾種能增加NASH風(fēng)險(xiǎn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。其中最具代表性的是P PNPLA3-I148M、以及HSD17B13中的剪接變體（rs72613567：TA）。

記者問：NAFLD有什么有效的治療方法？

郭津生教授：減輕體重會對NASH產(chǎn)生有益的影響，持續(xù)減肥對NASH患者具有長期益處，持續(xù)減輕體重10%減少肝纖維化的發(fā)生。

目前使用和進(jìn)入臨床研究的藥物作用于NASH及肝纖維化的不同環(huán)節(jié)。如改善胰島素抵抗（如胰島素增敏劑過氧化物酶體增殖物激活受體-激動劑噻唑烷二酮類）；調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝（他汀類藥物）；法尼酯X受體（FXR）膽酸軸調(diào)節(jié)（FXR激動劑奧貝膽酸）；抗氧化劑、抗炎藥物（維生素E、已酮可可堿）。

保肝藥物如水飛薊素、多烯磷酰膽堿、甘草酸二銨、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸或黃連素等也用于NASH治療但缺少高級別循證依據(jù)。

一些藥物在臨床試驗(yàn)中取得一定效果，例如FXR激動劑（奧貝膽酸），PPAR α/ δ 激動劑（elafibrinor）和PPARα/γ激動劑,CCR2 和CCR5 拮抗劑（cencriviroc），新型胰島素增敏劑胰高血糖素樣肽（GLP）-1 有待進(jìn)一步觀察安全性和療效。

記者問：NAFLD的合并癥及處理

郭津生教授：患有NAFLD的患者死于心血管疾病的可能性是肝臟疾病的兩倍，肝臟疾病主要與共患風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，包括糖尿病，HTN和肥胖。事實(shí)上，肝臟疾病僅是繼心血管疾病和惡性腫瘤后NAFLD患者死亡的第三大原因。年齡增長和代謝合并癥均增加NASH的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。NAFLD尤其是NASH是患者產(chǎn)生不良心血管事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，因此NAFLD治療中應(yīng)兼顧合并癥的處理。