有效浸潤、多維促滲

任姝靜 王玉玲

透明質(zhì)酸是一種生物相容性良好的天然生物大分子，具有優(yōu)異的保濕、修復、潤滑性能。最新研究發(fā)現(xiàn)，特定分子量段的透明質(zhì)酸還可透皮滲透，當與藥物或活性成分聯(lián)合使用時，亦可促進活性成分的吸收，在生物醫(yī)學領域具有良好的應用前景。本文從水合作用、透明質(zhì)酸與角質(zhì)層相互作用及受體結合作用等方面對透明質(zhì)酸的自身滲透及促滲機理進行綜述，并介紹了透明質(zhì)酸組合物在促滲透領域的應用。

“愛美之心，人皆有之”，從古至今，人們在對美的追求上從未停止過腳步，然而隨著年齡的增長，皮膚逐漸出現(xiàn)干燥、暗沉、皺紋、色斑等老化現(xiàn)象，進行日常的皮膚護理，可以延緩肌膚老化現(xiàn)象的發(fā)生，使皮膚呈現(xiàn)健康的年輕化狀態(tài)。眾所周知，只有護膚品中的活性成分到達皮膚中的目標層才能真正發(fā)揮作用，因此滲透、吸收顯得格外重要。然而皮膚的屏障功能使親水性分子不能被動性滲透[1]，親脂性藥物的透皮吸收則主要限于低分子量化合物（MW<500 Da），蛋白質(zhì)等高分子量化合物因為其親水性或帶電性，常表現(xiàn)出較低的透皮效率[2]，利用透明質(zhì)酸則可有效解決這些問題。

透明質(zhì)酸（Hya [uronic acid， HA）是由N一乙?；?D-葡糖胺和D一葡萄糖醛酸組成的線性粘多糖，每個重復的二糖單元通過B—l，4-糖苷鍵進行連接[3]，由于獨特的粘彈性、生物相容性、生物降解性、非免疫原性以及生物醫(yī)學功效，透明質(zhì)酸被廣泛應用于醫(yī)學、制藥、營養(yǎng)品和化妝品行業(yè)。透明質(zhì)酸在化妝品中除了具有抗衰老、祛皺和保濕等[4]功效外，還表現(xiàn)出獨特的促進經(jīng)皮滲透作用，這得益于其皮膚水合作用、受體結合作用、對上皮細胞的生物粘附作用以及與角質(zhì)層的相互作用等。透明質(zhì)酸促進透皮吸收的三種作用機制[5]

1.皮膚水合作用

透明質(zhì)酸具有大量的羧酸基團，可與水通過氫鍵進行結合，從而具有優(yōu)良的保濕能力，可以鎖住約為其自身1000倍的水。由于其良好的吸水能力，透明質(zhì)酸能夠水合角質(zhì)層[6]和真皮層[7]，與中（100 kDa）、高分子量（l MDa）的透明質(zhì)酸相比，小分子量（5 kDa）的透明質(zhì)酸具有更強的角質(zhì)層水合能力[4]。在大量的水合作用下，角質(zhì)細胞充盈，脂質(zhì)自組裝的微結構發(fā)生變化，角質(zhì)層屏障打開，從而形成活性物分子進入皮膚的通道，使得經(jīng)皮滲透過程更易進行;此外，角質(zhì)層水合作用的增加，可以暴露更多潛在的藥物結合位點，使?jié)B透的活性物更好地發(fā)揮作用[8]。

2.與角質(zhì)層相互作用

雖然透明質(zhì)酸是親水性分子，但其碳鏈中也存在著許多由8個CH基團所組成的疏水結構域，這些疏水區(qū)域可以與磷脂形成復合物[9]，不僅可以使透明質(zhì)酸實現(xiàn)跨膜吸收，還能夠促進透明質(zhì)酸與角質(zhì)層相互作用，從而增加其滲透性[6]。人們還發(fā)現(xiàn)小分子量的透明質(zhì)酸（5 kDa） -旦吸附在角質(zhì)層上，角蛋白的a一螺旋即變?yōu)锽一折疊，B一折疊結構的形成會使皮膚屏障功能降低，而且隨著透明質(zhì)酸濃度的增加，a-螺旋到B一折疊的轉(zhuǎn)化率也會增加（從25%增加到60%甚至90%）[4]，這會進一步促進活性物經(jīng)皮滲透，但是這一現(xiàn)象在使用大分子量透明質(zhì)酸時并未明顯觀察到。

除透明質(zhì)酸本身結構特點之外，對透明質(zhì)酸進行結構改性也可以增強其與皮膚的相互作用，進而促進其透皮滲透。例如，通過酯化改性將全反式維A酸接枝到透明質(zhì)酸上，這樣不僅可以降低維A酸的毒性、提高穩(wěn)定性，而且得到的產(chǎn)物能夠穿透角質(zhì)層[10];將透明質(zhì)酸進行乙?；男裕阴；囊胧沟靡阴；该髻|(zhì)酸（AcHA）兼具親水性和親脂性，乙?；梢圆迦肫つw脂質(zhì)中，將透明質(zhì)酸牢固地固定在皮膚表面，進而發(fā)揮其保濕等功效，提高皮膚的水合度，打開皮膚屏障，提高其生物利用度[11]。

3.受體結合作用

透明質(zhì)酸受體位于細胞表面，在信號傳導等生物學過程中都發(fā)揮著重要作用，在大量細胞表面都有表達，如表皮角質(zhì)形成細胞和真皮層纖維細胞上都存在CD44受體，可以對透明質(zhì)酸及其組合物進行定位。例如，人生長激素（hGH）單獨使用時，其生物利用度為1.53±l.79%，當與透明質(zhì)酸共同使用時則可以增加到15.9±1.38%[1]，這是因為透明質(zhì)酸可以通過受體介導轉(zhuǎn)運進皮膚，這種對受體的特異性結合作用促進了藥物在皮膚中的積累。不僅如此，透明質(zhì)酸受體與透明質(zhì)酸結合后，可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成與分泌，進而影響通透性屏障的穩(wěn)態(tài)[12]，促進透明質(zhì)酸及其結合物的滲透。透明質(zhì)酸不僅可以通過細胞表面受體與各種細胞結合，還可以結合細胞表面的酶，并通過非共價作用粘附在細胞表面，因此多種分子量的透明質(zhì)酸都具有良好的生物粘附性能，而且較低分子量的透明質(zhì)酸表現(xiàn)出更優(yōu)異的粘附性能，這就使得透明質(zhì)酸可以與上皮細胞緊密貼合，延長作用時間并提高生物利用率，進一步促進經(jīng)皮滲透。

透明質(zhì)酸除了自身滲透之外，還可以與活性物分子通過氫鍵、靜電吸引等分子間相互作用進行結合，在自身滲透的同時帶動活性物質(zhì)的滲透。研究表明，低分子量透明質(zhì)酸（20～300 kDa）可以透過角質(zhì)層，到達皮膚的50～100 Um深度即表皮深層，而高分子量透明質(zhì)酸（IOOO～1400 kDa）的滲透性較差，只能到達皮膚25 Um深度[13]，因此可以通過選擇透明質(zhì)酸的分子量，調(diào)節(jié)透皮滲透水平。

基于此，透明質(zhì)酸、水解透明質(zhì)酸和乙酰化透明質(zhì)酸組合而成的組合物“T-HA”具有良好的促滲透效果。如圖l所示，透明質(zhì)酸具有良好的保濕效果，其分子鏈相互接觸、纏繞，在皮膚表面形成網(wǎng)狀結構，將營養(yǎng)成分包裹其中，延長作用時間;所使用的乙?；该髻|(zhì)酸在具有保濕功效的同時打開皮膚屏障，使營養(yǎng)成分更易滲透進入皮膚;水解透明質(zhì)酸的分子量為2 kDa～IO kDa，具有良好的滲透能力，在皮膚水合、受體結合等多種相互作用下，可攜帶著活性成分滲透進皮膚深層，與細胞表面的受體結合，在濃度差的作用下，細胞外積聚的活性物可進入細胞內(nèi)部，發(fā)揮其功效。結語

因此，不同的透明質(zhì)酸可以通過水合作用、與角質(zhì)層相互作用以及受體結合等相互作用進行多維促滲，有效浸潤肌膚，提高活性成分的生物利用度。隨著透明質(zhì)酸在護膚品、醫(yī)藥等領域的應用越來越廣泛，人們對透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中的研究也不斷深入，其促滲機理更加明確，相關產(chǎn)品的開發(fā)也會愈來愈多，其促進活性物滲透的作用也會發(fā)揮得更加淋漓盡致;對不同透明質(zhì)酸進行組合，在充分發(fā)揮其各自功能的基礎上進行協(xié)同作用，是開發(fā)新型促滲透產(chǎn)品的策略和努力方向。CCR

（作者系山東華熙海御生物醫(yī)藥有限公司）

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