原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展

【摘要】 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（PHPT）是一種由于甲狀旁腺激素（PTH）分泌過多造成鈣、磷代謝紊亂而導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)受累的內(nèi)分泌疾病。高血壓、糖尿病、血脂異常、血管內(nèi)皮功能障礙、心律失常和左心室肥厚是PHPT的主要心血管危險(xiǎn)因素，目前，PHPT的心血管代謝特征已被廣泛研究。本文納入了國內(nèi)外多篇描述PHPT患者中心血管受累的文獻(xiàn)，總結(jié)并分析了其研究結(jié)果，旨在提高臨床工作者對(duì)PHPT患者心血管受累的認(rèn)識(shí)，為臨床制定PHPT的獲益最大化治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 甲狀旁腺功能亢進(jìn)，原發(fā)性；心血管疾??；甲狀旁腺素；高血壓；綜述

【中圖分類號(hào)】 R 582.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.572

何春華，王金芳，王清國．原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2021，24（33）：4287-4292. ［www.chinagp.net］

HE C H，WANG J F，WANG Q G．Latest advances in cardiovascular risk in primary hyperparathyroidism［J］．Chinese General Practice，2021，24（33）：4287-4292.

Latest Advances in Cardiovascular Risk in Primary Hyperparathyroidism HE Chunhua*，WANG Jinfang，WANG Qingguo

Binzhou People's Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Binzhou 256600，China

*Corresponding author：HE Chunhua，Attending physician；E-mail：sdbzhch@163.com

【Abstract】 Primary hyperparathyroidism（PHPT） is an endocrine disease in which parathyroid hormone is excessive secreted，causing disorders of calcium and phosphorus metabolism，and then leading to the involvement of many systems in the whole body. Hypertension，diabetes，dyslipidemia，cardiovascular endothelial dysfunction，arrhythmia and left ventricular hypertrophy are major cardiovascular risk factors for PHPT，and cardiovascular metabolic characteristics of PHPT have been widely studied. We reviewed many recent studies about PHPT with cardiovascular involvement，described and summarized the major research results，aiming to improve clinical workers' understanding of knowledge in this field and to provide help for them in developing options that maximize the benefits.

【Key words】 Hyperparathyroidism，primary；Cardiovascular diseases；Parathyroid hormone；Hypertension；Review

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（PHPT）是由于甲狀旁腺本身病變（如增生或腫瘤）引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌過多而導(dǎo)致高鈣血癥和低磷血癥并可累及全身多個(gè)系統(tǒng)的一種內(nèi)分泌疾病［1］。PTH的主要靶器官是骨骼和腎臟，但有研究證明PTH具有非經(jīng)典的靶器官，如心臟、脂肪組織、動(dòng)脈血管和腎上腺［2］，在這些非經(jīng)典的靶器官中，PTH通過擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血壓和新陳代謝而參與多種心血管疾病（CVD）的發(fā)生及發(fā)展，重癥PHPT患者的高血壓、糖尿病、血脂異常、血管內(nèi)皮功能障礙、心律失常和左心室肥厚的發(fā)生率更高［3］。

在過去的幾十年，關(guān)于PHPT的非經(jīng)典靶器官損傷表現(xiàn)，即CVD和神經(jīng)精神/認(rèn)知異常仍有較為激烈的爭(zhēng)論［4］。雖然外科治療在PHPT的腎臟和骨骼方面有明顯的益處［5］，但關(guān)于血壓、血管功能、心臟結(jié)構(gòu)和功能以及脂質(zhì)狀況等改善情況的研究結(jié)果并不一致［6］。此外，最近的臨床試驗(yàn)和臨床研究表明PTH和腎素-血管緊張素-醛固酮軸之間存在相互作用［7］，提示在這一領(lǐng)域有進(jìn)行更多研究的必要。

本文從甲狀旁腺各種狀態(tài)的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究出發(fā)，在分析CVD發(fā)病原因的基礎(chǔ)上描述了PHPT和CVD相關(guān)的現(xiàn)有證據(jù)，以及外科治療和藥物治療對(duì)PHPT患者CVD的影響，以期為今后的研究提供方向。

1 PTH在心血管系統(tǒng)中的作用

PTH及其對(duì)應(yīng)的甲狀旁腺相關(guān)肽（PTHrP）具有心臟和血管效應(yīng)，且二者在心臟中的旁分泌或自分泌作用已經(jīng)被證實(shí)［8］。PTH的主要靶點(diǎn)是Ⅰ型甲狀旁腺素受體（PTHR1），該受體廣泛表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）、內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和心肌細(xì)胞，PTH通過激活蛋白激酶C（PKC）直接作用于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大［9］。PTH可通過激活興奮性G蛋白（Gs）介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶和隨后的心肌L型鈣離子通道增加鈣離子內(nèi)流［10］，而最近的研究表明，鈣離子滲漏增加和交換器活性增加可能會(huì)增加室上性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。PTH不僅對(duì)心肌細(xì)胞有影響，而且對(duì)VSMC也有影響，其對(duì)L型鈣離子通道的作用可使VSMC產(chǎn)生直接的血管舒張作用，而鈣離子是肌肉收縮所必需的。PTH和鈣離子對(duì)EC均有影響，PTH參與血管內(nèi)皮、動(dòng)脈粥樣硬化和炎性因子的表達(dá)，如受體晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）和白介素6（IL-6）［12］。已有研究表明，PTH可刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)、參與血管的生長，并有可能加速血管粥樣硬化和血管重塑［13］。

為了剖析PTH的變力和變時(shí)作用，有學(xué)者在穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈灌注和恒定心率的條件下對(duì)離體大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果表明，低劑量PTH的變力作用是由冠狀動(dòng)脈血流量和心率的增加引起的［14］。此外，PTH可能通過激活PKC直接發(fā)揮正性肌力作用，其特征是蛋白質(zhì)合成增加，從而導(dǎo)致心肌肥厚。除心肌細(xì)胞外，多項(xiàng)研究表明PTH對(duì)VSMC和EC也有直接作用。一項(xiàng)有關(guān)VSMC的研究表明，PTH通過環(huán)磷酸腺苷（CAMP）抑制L型鈣離子通道電流發(fā)揮血管舒張作用［8］，而在EC中，PTH通過蛋白激酶A（PKA）和PKC途徑刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ENOS）再次導(dǎo)致血管舒張［15］。同時(shí)，PTH也可能通過誘導(dǎo)VEGF、RAGE和IL-6等參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展相關(guān)的分子表達(dá)而發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用［12］，然而，盡管這些研究數(shù)據(jù)的生理意義明確，但必須強(qiáng)調(diào)的是，血管擴(kuò)張所需的PTH濃度（1～100 nmol/L）極大地高于正常循環(huán)水平。

2 心血管危險(xiǎn)因素

2.1 高血壓 PHPT與高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，幾項(xiàng)研究報(bào)告了PHPT患者高血壓患病率升高，最高可達(dá)65%，且PTH水平與收縮壓和舒張壓均有關(guān)聯(lián)［16］。目前，關(guān)于PHPT和高血壓之間是否存在聯(lián)系尚存在爭(zhēng)議，其可能的機(jī)制包括腎素-血管緊張素-醛固酮軸改變［7］、血管舒張反應(yīng)變化所致血管阻力功能障礙或結(jié)構(gòu)改變以及對(duì)升壓激素反應(yīng)增強(qiáng)導(dǎo)致的血管過度收縮［16］。此外，PTH在體外刺激腎素，在體內(nèi)刺激血管緊張素Ⅱ并增強(qiáng)醛固酮（aldosterone，ALD）對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)。相反，維生素D降低腎素的表達(dá)，而維生素D缺乏與血漿腎素活性增加有關(guān)［17］。

一項(xiàng)納入了2 380例PHPT患者的回顧性研究結(jié)果顯示，患者平均動(dòng)脈壓明顯降低，對(duì)降壓藥物的需求也減少［18］。此外，有研究報(bào)道甲狀旁腺切除術(shù)（PTX）對(duì)血壓的控制益處明顯［19］，而其他研究則報(bào)道PTX后高血壓患者的血壓無明顯變化［20］。有研究表明PHPT患者PTX后6個(gè)月、1年和5年后血壓均有下降，而未行PTX的患者血壓則未見明顯下降［21］。一項(xiàng)關(guān)于PTX對(duì)輕度PHPT患者血壓影響的研究結(jié)果顯示，PTX后1年患者血壓降低［22］。TOMASCHITZ等［23］研究結(jié)果顯示，PHPT患者服用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（依普利酮）后血壓降低，但PTH水平無明顯變化。Cinacalcet是一種被批準(zhǔn)用于治療PHPT和終末期慢性腎臟疾病（CKD）相關(guān)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的擬鈣劑，有研究表明CKD患者使用Cinacalcet治療后血壓有輕微的下降［24］。筆者分析上述研究結(jié)果存在差異的原因可能與選擇患者時(shí)納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

總體而言，PHPT患者的高血壓患病率有所上升，但其PTX對(duì)血壓的影響不一致。

2.2 糖尿病 研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥、胰島素敏感性受損和肝糖原異生抑制均是糖尿病的發(fā)病機(jī)制，而PHPT患者PTH的過度分泌可直接刺激肝臟葡萄糖生成并降低葡萄糖利用率，PTH異常所致低磷血癥則可降低葡萄糖利用率和胰島素的敏感性［25］。有研究顯示，PHPT患者中常見的維生素D缺乏也與糖尿病、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損有關(guān)［26］。還有研究描述了PHPT患者與對(duì)照組的糖代謝變化情況，如葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，這種聯(lián)系的確切機(jī)制尚不清楚［27］。在一般人群中，PTH水平是胰島素敏感性的獨(dú)立影響因素，而PTH異常引起的血鈣穩(wěn)態(tài)的改變與血糖異常、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能異常也密切相關(guān)，尤其是血鈣水平可影響胰島素受體親和力和胰島素敏感性［28］。

有研究結(jié)果顯示PHPT患者糖尿病患病率較高（7.8%～15.9%），而2型糖尿病患者PHPT患病率約為1%，均高于普通人群［29］。關(guān)于PTX對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響，一些研究結(jié)果顯示PTX可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，而另一些研究結(jié)果則顯示PTX對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)無影響。然而，這些研究大部分是短期的（6個(gè)月～2年），且是觀察性的、無對(duì)照的研究。

目前關(guān)于血鈣正常性PHPT（NC-PHPT）的研究均是小規(guī)模的，且沒有充分地描述病例特征，沒有對(duì)離子鈣和尿鈣排泄進(jìn)行檢測(cè)。近期有研究發(fā)現(xiàn)NC-PHPT患者與健康人群在血糖狀況和胰島素抵抗方面存在差異［30］。HAGSTR?M等［31］研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，NC-PHPT組的空腹血糖明顯升高，但尚在參考范圍。YENER OZTURK等［32］研究結(jié)果顯示，與高鈣PHPT患者相比，NC-PHPT患者的葡萄糖耐量及糖尿病患病率均降低，但與對(duì)照組相比，其糖尿病患病率明顯升高；該研究結(jié)果中，NC-PHPT患者與對(duì)照組的平均空腹血清胰島素和糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與HAGSTR?M等［31］研究結(jié)果一致。上述研究結(jié)果的差異反映了用于研究糖代謝異常的不同指標(biāo)如胰島素抵抗、空腹血糖或糖化血紅蛋白在葡萄糖代謝中的不同作用。

2.3 血脂異常 有研究顯示，與對(duì)照組相比，PHPT患者有更高的血清三酰甘油和更低的高密度脂蛋白水平［33］。關(guān)于PTX對(duì)血脂水平的影響，大多數(shù)前瞻性觀察性研究結(jié)果顯示PTX可改善動(dòng)脈粥樣硬化患者脂質(zhì)譜［34］；然而，短期或長期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）均未發(fā)現(xiàn)PTX對(duì)患者血脂譜有明顯的改善［35］。

總體而言，目前的證據(jù)表明PHPT與常見的心血管危險(xiǎn)因素（如糖尿病和血脂異常）之間存在關(guān)聯(lián)；而PTX異常對(duì)血糖和血脂的影響要么是中性的，要么是“微不足道”的。因此，根據(jù)目前的證據(jù)并不能說明糖尿病和血脂異常是否為PTX異常的指征。

2.4 動(dòng)脈粥樣硬化 在普通人群中，高水平的血清PTH既可以通過與血管壁上PTH受體直接相互作用導(dǎo)致血管鈣化和重塑，也可以通過炎癥和血管功能障礙間接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［12，16］。肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD）是判斷血管內(nèi)皮功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，也被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo)。有研究結(jié)果顯示，PTX后的PHPT患者FMD受損［33］；與健康對(duì)照組相比，輕度PHPT患者FMD受損與鈣離子和PTH呈負(fù)相關(guān)，PTX后FMD明顯改善［36］。與此項(xiàng)研究結(jié)果相反的是，CARRELLI等［37］研究結(jié)果顯示：輕度PHPT患者的FMD是正常的，PTX后1年FMD沒有變化；然而，基線FMD已經(jīng)受損的患者PTX后FMD明顯改善。

血管內(nèi)皮功能障礙也可直接導(dǎo)致血管僵硬和動(dòng)脈彈性降低，而血管僵硬是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。PHPT患者的特點(diǎn)之一是血管僵硬度的平均值明顯高于對(duì)照組，且在PTX后6個(gè)月有所改善［31-36］。然而，ROSA等［38］發(fā)現(xiàn)這種改善可能是由術(shù)后血壓得到控制導(dǎo)致的。與其他PTH升高導(dǎo)致的傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素相比，輕度PHPT本身就是主動(dòng)脈僵硬度增加的有效的預(yù)測(cè)因子。然而，BARLETTA等［39］未報(bào)告PHPT患者的主動(dòng)脈僵硬度與對(duì)照組相比有任何差異，且與高血鈣PHPT患者相比，正常血鈣PHPT患者的動(dòng)脈僵硬度與其相似。此外，筆者尚未檢索到PTX異常在血管僵硬患者中作用的相關(guān)文獻(xiàn)。

2.5 代謝綜合征（MS） MS可增加普通人群CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在有癥狀的PHPT患者中，MS的患病率較對(duì)照組高（8%～59%），這些不同可能與研究人群年齡、性別不同有關(guān)［32］。有研究顯示，輕度PHPT患者M(jìn)S的患病率（34.3%）低于癥狀性PHPT患者（37.5%）［3］。然而，PROCOPIO等［27］報(bào)道顯示與有癥狀的PHPT患者（8.7%）相比，無癥狀PHPT患者的MS患病率（47.6%）明顯高于終末器官損傷風(fēng)險(xiǎn)低的患者。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）2006年的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，NC-PHPT患者M(jìn)S患病率與高鈣性PHPT患者相似，與對(duì)照組相比無差異［32］。HAGSTR?M等［31］報(bào)道顯示與年齡匹配的對(duì)照組相比，NC-PHPT患者的促動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和血糖均升高；與保守治療相比，PTX僅對(duì)促動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平有積極的影響。

3 PHPT與心臟結(jié)構(gòu)和功能

2010年FARAHNAK等［40］研究結(jié)果顯示，PHPT患者左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率和左心室收縮末期容積無明顯異常。PERSSON等［41］開展的一項(xiàng)調(diào)查觀察了PTX對(duì)輕度PHPT患者左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率和左心室收縮末期容積的影響，結(jié)果顯示PTX后上述指標(biāo)無任何改變。OZDEMIR等［42］利用斑點(diǎn)超聲心動(dòng)圖技術(shù)檢測(cè)整體心室功能（包括舒張期和收縮期功能）發(fā)現(xiàn)，PHPT患者的整體心室功能受損。MCMAHON等［43］進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，PHPT患者PTX后6個(gè)月左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）平均減少12.5，更重要的是其改善水平與術(shù)前PTH水平相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明，心臟重構(gòu)與低度炎癥有關(guān)；此外，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物如1型前膠原N端前肽（P1NP）、骨鈣素（OC）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）或β-環(huán)磷酰胺（CTX）似乎與心臟收縮和舒張功能有關(guān)［44］。

有研究報(bào)道PHPT患者心臟結(jié)構(gòu)和功能存在異常［45］。此外，還有研究報(bào)道鈣和PTH水平與心臟功能和結(jié)構(gòu)異常呈正相關(guān)，與維生素D呈負(fù)相關(guān)［9-10］。PTX對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能影響的數(shù)據(jù)主要來自觀察性研究，一項(xiàng)納入了15項(xiàng)研究（4項(xiàng)RCT和11項(xiàng)觀察性研究）的薈萃分析結(jié)果顯示，PTX后6個(gè)月患者LVMI平均下降12.5%（11.6 g/m2）［43］。一項(xiàng)觀察PTX對(duì)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)影響（共包含14項(xiàng)研究、275例PHPT患者）的薈萃分析結(jié)果顯示，PTX對(duì)射血分?jǐn)?shù)（主要結(jié)局指標(biāo)）或幾個(gè)次要結(jié)局指標(biāo)〔舒張晚期早期峰值速度比（E/A比）、室間隔厚度（IVST）、后壁厚度（PWT）、LVMI和等容舒張時(shí)間（IVRT）〕沒有積極影響［46］。

4 PHPT與血管結(jié)構(gòu)和功能

動(dòng)脈粥樣硬化的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）、FMD、主動(dòng)脈僵硬度、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）和冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）。PHPT對(duì)血管影響的研究大多是橫斷面研究，且納入的患者數(shù)量和對(duì)照組樣本量均較少、隨訪時(shí)間較短，而大多數(shù)研究沒有發(fā)現(xiàn)CIMT與對(duì)照組存在明顯差異。有研究顯示PHPT患者PTH與CIMT呈負(fù)相關(guān)，也有研究顯示PHPT患者CIMT升高，或僅在有已知危險(xiǎn)因素的患者中升高，但其與PTH或鈣離子無關(guān)［36］。動(dòng)脈僵硬已被確定為CVD發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)因子，其主要通過頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）來評(píng)估，已經(jīng)在PHPT患者中進(jìn)行了相關(guān)的研究［47］。上述研究主要的局限性是多數(shù)研究納入的病例較少，且大多數(shù)研究包括高血壓患者。

關(guān)于PTX的效果，有研究顯示PTX可輕微改善患者的動(dòng)脈粥樣硬化，且這種改善僅在高血鈣患者中出現(xiàn)［19］；也有研究顯示根治性PTX后患者動(dòng)脈僵硬沒有改善［48］。相關(guān)研究結(jié)果顯示，PHPT患者的CFR與對(duì)照組相比降低，且與PTH水平呈負(fù)相關(guān)［49］。此外，有研究對(duì)CAC進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示患有PHPT的高血壓患者的CAC評(píng)分較高［50］，而其他研究結(jié)果則顯示無差異，包括NC-PHPT患者［51］。

綜上，目前的證據(jù)表明PHPT與血管功能異常有關(guān)，尤其是在重癥患者和高血壓患者中；至少在短期內(nèi)（lt;6個(gè)月）PTX后患者的血管功能有輕微改善。

5 PHPT與心律失常

血清鈣水平紊亂會(huì)導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常，如QT間期縮短，有時(shí)可伴有PR間期延長和QRS間期延長，而縮短的QT間期與心律失常和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。然而，有研究顯示在非常高的血清鈣水平下，QT間期可能會(huì)延長［52］。此外，在普通人群中較短的QT間期（即使在參考范圍）也會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，PHPT患者的心律失常主要包括竇性心動(dòng)過緩和室性心律失常［53］。一項(xiàng)納入了193例PHPT患者的PTX圍術(shù)期觀察性研究結(jié)果顯示，患者校正QT間期出現(xiàn)極小的縮短；研究者還發(fā)現(xiàn)，在負(fù)荷測(cè)試中，PHPT與室性期前收縮相關(guān)；此外，血清鈣水平是高峰運(yùn)動(dòng)期間室性期前收縮的預(yù)測(cè)因子，即使PHPT組的平均QT值是正常的，但與對(duì)照組相比仍明顯縮短［54］。ROSENQVIST等［55］觀察了20例無結(jié)構(gòu)性心臟病的PHPT患者，結(jié)果顯示患者術(shù)后QT間期明顯延長，且與血清鈣水平的變化無關(guān)。另有研究顯示，PHPT患者術(shù)后鈣離子水平與QT間期呈負(fù)相關(guān)（r=-0.48，Plt;0.05），術(shù)后室上性期前收縮和室性期前收縮明顯減少，QT間期恢復(fù)正常［53］。BIRGANDER等［56］在PHPT患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的兒茶酚胺對(duì)物理負(fù)荷試驗(yàn)反應(yīng)的損害，并伴有心率變異性的變化，而心率變異性是心律失常的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，在PTX后6個(gè)月被逆轉(zhuǎn)。綜上，目前的證據(jù)表明PHPT患者的QT間期縮短。

6 PHPT與CVD死亡率

嚴(yán)重的PHPT患者CVD發(fā)病率和死亡率較高，甚至在PTX成功后仍然存在。LUNDGREN等［57］進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)4 172例PHPT患者隨訪25年的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，70歲以下患者的CVD死亡率較高（P=0.002 4），占死亡人數(shù)的43%，而對(duì)照組占30%；高鈣血癥與心血管死亡相關(guān)〔HR=1.72，95%CI（1.24，2.37）〕。WERMERS等［58］進(jìn)行的包含435例PHPT患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，鈣水平最高四分位數(shù)（gt;11.2 mg/dl）的患者死亡率較高。一項(xiàng)包括1 683例輕度PHPT患者的大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PHPT患者有較高的CVD死亡率〔SMR=2.68，95%CI（2.34，3.05）〕和較高的CVD發(fā)病率〔SMR=1.7，95%CI（1.54，1.87）〕及腦血管疾病發(fā)病率〔SMR=1.60，95%CI（1.39，1.86）〕［59］。此外，上述報(bào)道還顯示了PTH水平較高（gt;8.5 pmol/L）與致命性和非致命性CVD均相關(guān)。CLIFTON-BLIGH等［60］觀察了561例經(jīng)手術(shù)或保守治療的PHPT患者，結(jié)果顯示其生存率降低（相對(duì)存活率為86.8%，平均損失年限為7.5年），且其生存率與鈣或PTH水平無關(guān)。相比之下，REID等［6］對(duì)611例PHPT患者進(jìn)行的隨訪研究中，中位隨訪74個(gè)月（49～108個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，較高的鈣水平與PHPT患者的死亡率增加有關(guān)。

總之，目前的證據(jù)表明在嚴(yán)重的PHPT患者中CVD的發(fā)病率和死亡率均有所上升，然而尚不確定輕度、“無癥狀”的PHPT或NC-PHPT患者CVD風(fēng)險(xiǎn)是否增加。然而，到目前為止進(jìn)行的絕大多數(shù)研究是觀察性的、單中心的，而不是RCT。因此，需要進(jìn)一步的縱向RCT來確定是否應(yīng)該將心血管受累納入PTX的指征。

7 小結(jié)

根據(jù)目前多項(xiàng)研究可以得出嚴(yán)重的PHPT伴隨較高的鈣水平，與CVD發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)，且最有可能導(dǎo)致患者接受外科手術(shù)。一些觀察性研究和病例對(duì)照研究表明，輕度PHPT和NC-PHPT可能與心血管異常有關(guān)，如血管內(nèi)皮功能障礙、心律失常、致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)譜異常和葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。然而，尚沒有明確的證據(jù)表明輕度、無癥狀、甚至NC-PHPT患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。PHPT心血管危險(xiǎn)因素不一致甚至相反的原因尚不完全清楚，可能與性別、種族、PHPT遺傳形式、手術(shù)或常規(guī)藥物的敏感性、共存心血管危險(xiǎn)因素以及高鈣血癥程度有關(guān)。因此，如果能夠常規(guī)檢查PHPT患者的心血管受累情況，則有可能獲得明確的CVD患病率，從而發(fā)現(xiàn)更細(xì)微的損害，就像腎臟和骨骼受累的情況一樣。

作者貢獻(xiàn)：何春華進(jìn)行文章的構(gòu)思，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；何春華、王金芳撰寫論文；王金芳、王清國負(fù)責(zé)論文修訂。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2021-01-11；修回日期：2021-04-30）

（本文編輯：毛亞敏）