慢性肝病與甲狀腺功能障礙關(guān)系研究進展

【摘要】 慢性肝病患者常伴隨不同類型、不同程度的甲狀腺功能障礙，目前已知病毒性肝炎、代謝性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝纖維化乃至肝硬化均以各自不同的機制促進了甲狀腺功能障礙的發(fā)生，并使其在臨床特點、診斷、治療、預后上表現(xiàn)出不同特點。本文分別對不同慢性肝病患者合并的甲狀腺功能障礙進行闡述，旨在提高臨床醫(yī)師對慢性肝病患者甲狀腺疾病的重視。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能障礙；病毒性肝炎；代謝性脂肪性肝??；自身免疫性肝??；肝硬化；肝纖維化

【中圖分類號】 R 581.9 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.024

張靜怡，唐映梅. 慢性肝病與甲狀腺功能障礙關(guān)系研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2021，24（33）：4281-4286. ［www.chinagp.net］

ZHANG J Y，TANG Y M. Novel advances in the relationship between chronic liver disease and thyroid disorder［J］. Chinese General Practice，2021，24（33）：4281-4286.

Novel Advances in the Relationship between Chronic Liver Disease and Thyroid Disorder ZHANG Jingyi，TANG Yingmei*

The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China

*Corresponding author：TANG Yingmei，Chief physician；E-mail：tangyingmei_med@163.com

【Abstract】 Thyroid disorder is common in chronic liver disease patients，which can be stratified into different types and severities. Since thyroid disorder is modified by various causation factors，such as well-known viral hepatitis，metabolic fatty liver disease，autoimmune liver disease and liver cirrhosis，differences in clinical features，diagnosis，treatment and prognosis can be found among chronic liver disease patients with thyroid disorder. We reviewed the association of thyroid disorder with different chronic liver diseases，aiming at improving clinicians' attitudes toward thyroid disease in chronic liver disease patients.

【Key words】 Thyroid dysfunction；Viral hepatitis；Metabolic fatty liver disease；Autoimmune liver disease；Liver cirrhosis；Liver fibrosis

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，甲狀腺激素參與了脂質(zhì)代謝、糖代謝等人體重要的生化過程。肝臟是機體重要的代謝器官，也是蛋白質(zhì)合成，肝糖、脂質(zhì)代謝，激素合成、作用、滅活的主要場所。作為外周組織中對甲狀腺激素影響最大的器官，肝臟承擔著甲狀腺結(jié)合球蛋白、結(jié)合前白蛋白、白蛋白合成以及甲狀腺激素脫碘等代謝工作。因此肝臟功能的損害常引發(fā)甲狀腺激素水平的紊亂。在慢性肝病患者中，不同類型肝臟疾病的致病因素又以其不同的機制影響著甲狀腺，使患者表現(xiàn)出不同類型、程度的甲狀腺功能障礙。本文就不同慢性肝病患者合并的甲狀腺功能障礙的相關(guān)問題進行闡述，旨在提高臨床醫(yī)師對慢性肝病患者甲狀腺疾病的重視。

1 病毒性肝炎與甲狀腺功能障礙

病毒性肝炎在我國發(fā)病率較高，其中丙型肝炎在我國是僅次于乙型肝炎的廣泛流行性傳染?。蝗虮透窝撞《荆╤epatitis C virus，HCV）感染率為2.8%，而在我國的感染率為0.43%，感染人口約為1 000萬，且90%的患者會進展為慢性肝炎［1］。乙型肝炎病毒（HBV）、HCV感染常誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD），丙型肝炎患者AITD較乙型肝患者炎更為多見［2］。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性是丙型肝炎患者發(fā)生AITD的獨立危險因素，丙型肝炎患者TPOAb陽性率為4.5%～25.0%，AITD發(fā)生率為5.0%～20.6%［3-4］。丙型肝炎相關(guān)的AITD患者甲狀腺自身抗體陽性率受年齡、性別、種族、地理環(huán)境的影響。我國人群TPOAb陽性率較高，可達30.8%，女性和高齡患者陽性率更高［4］。

干擾素曾被廣泛用于乙型肝炎、丙型肝炎患者的抗病毒治療，近年研究顯示，約40%接受干擾素治療的丙型肝炎患者在治療過程中發(fā)生甲狀腺疾?。?］，可表現(xiàn)為以甲狀腺功能減退、破壞性甲狀腺炎為主的非AITD，以及橋本甲狀腺炎為主的AITD，其中以橋本甲狀腺炎最為多見，破壞性甲狀腺炎次之［6］。

1.1 發(fā)病機制 AITD的發(fā)病可能與HCV感染介導的分子模擬機制及由旁路激活途徑引起的炎性反應和細胞毒作用有關(guān)［7］。一方面，HCV本身以及HCV感染后應激反應產(chǎn)生的熱休克蛋白與甲狀腺組織存在氨基酸同源序列，這些同源序列可啟動自身免疫反應并誘導多種自身抗體形成，進而同時作用于甲狀腺和肝臟［8］。另一方面，HCV編碼的結(jié)構(gòu)蛋白中的包膜蛋白2（E2）可與人甲狀腺細胞HCV受體白細胞分化抗原81（CD81）相互作用并直接攻擊甲狀腺細胞，因此E2也可在HCV致病過程中發(fā)揮著重要作用；此外，即使不進入甲狀腺細胞，E2也可與甲狀腺細胞表面CD81結(jié)合并誘導細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，產(chǎn)生白介素（IL）-8、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等一系列細胞因子和趨化因子，激活已知的參與甲狀腺自身免疫反應的通路，通過旁路激活途徑誘發(fā)AITD［9］。ANTONELLI等［10］研究證實HCV感染者甲狀腺癌發(fā)病率明顯升高，HCV感染誘導的甲狀腺自身免疫反應可能使甲狀腺癌的易感性增加。HCV是一種不能整合到宿主基因組中的RNA病毒，其致癌潛力必須通過間接機制來發(fā)揮，但其致癌潛能尚待進一步研究。

丙型肝炎患者干擾素治療后甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯高于乙型肝炎患者，側(cè)面反映了HCV對甲狀腺的損害作用［11］。干擾素導致甲狀腺損害的機制有遺傳易感性、細胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素可在高遺傳易感性的患者中觸發(fā)甲狀腺疾病，但不同種族人群甲狀腺功能異常發(fā)生率不同；不同性別患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率也有差異，女性高于男性［12］。研究顯示，女性具有更高的甲狀腺功能異常的遺傳易感性，可能與X染色體易感基因和雌激素有關(guān)［13］。近年研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR、CTLA-4、PTPN22、FOXP3、甲狀腺球蛋白、TSHR為甲狀腺自身免疫的易感基因，且這些基因可能也與干擾素誘導的甲狀腺疾病的遺傳易感性有關(guān)［14-16］。HCV還可通過上調(diào)輔助性T細胞（Th）1的CXCL10基因表達而使細胞分泌干擾素γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），這些細胞因子誘導甲狀腺細胞分泌CXCL10，從而維持免疫級聯(lián)反應，促使高遺傳易感性人群發(fā)生AITD［17］。干擾素對甲狀腺細胞的細胞毒性作用會誘導細胞壞死，導致濾泡破裂、甲狀腺激素釋放［18］。采用干擾素治療的患者中甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯高于其他器官［19］，表明干擾素對甲狀腺具有直接影響。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用通過誘導組織相關(guān)Ⅰ類抗原（MCHⅠ）在甲狀腺上皮細胞過表達而激活細胞毒性T細胞并導致甲狀腺組織的破壞［19］。

1.2 治療 干擾素治療導致甲狀腺功能障礙的危險因素是既往甲狀腺抗體陽性及老年女性，因此，在抗病毒治療開始前、治療全過程至結(jié)束治療后6個月，應注意監(jiān)測患者的甲狀腺功能。有研究指出，甲狀腺功能障礙使持續(xù)病毒學應答的發(fā)生率降低了3.83%［20］。超過50%的甲狀腺功能障礙在停止治療后恢復，永久性的甲狀腺功能減退多發(fā)生在治療前甲狀腺抗體陽性者［5］。甲狀腺功能減退的患者可采用左甲狀腺素替代治療，且不中斷干擾素的治療；對于甲狀腺功能亢進者、無癥狀者則不需要治療，有癥狀者可加用β-受體阻滯劑；癥狀嚴重時，應停止干擾素治療［5］。WAHID等［21］指出，在治療基因Ⅰ型丙型肝炎患者時，采用索磷布韋、達拉他韋、利巴韋林治療較索磷布韋、達拉他韋、干擾素治療能明顯降低甲狀腺功能減退的發(fā)生率。

2 代謝相關(guān)性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）與甲狀腺功能障礙

MAFLD過去也稱為“非酒精性脂肪性肝病”，患者多無飲酒史及其他明確的肝損傷因子但表現(xiàn)為肝損傷。隨著研究的深入，人們認識到該病是一種代謝應激性肝損傷，與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、代謝及遺傳關(guān)系密切。根據(jù)肝臟組織學，MAFLD可進一步分為單純性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）。MAFLD的全球患病率為24%，亞洲人群患病率高達27%［22］。MAFLD患者常合并甲狀腺功能障礙，多見的有甲狀腺功能減退（臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退），發(fā)病率高達25%［23］。有研究報道，38.5%的MAFLD患者會出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)［24］。

2.1 發(fā)病機制 MAFLD的發(fā)生與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）密切相關(guān)，可表現(xiàn)為IR、糖耐量異常和脂毒性。MAFLD患者IR發(fā)生率高達98%，超過80%的患者同時診斷為MetS［25］。但MAFLD與MetS的關(guān)系復雜，MetS可能是MAFLD的病因，也可能是結(jié)果。由于甲狀腺功能減退也與MetS關(guān)系密切，因此部分學者認為，甲狀腺功能減退和MAFLD之間通過共同的致病遞質(zhì)相互作用，但前者是后者的原因還是結(jié)果目前尚無定論［23］。一項包含61 548例患者的臨床薈萃研究結(jié)果顯示，未分類的甲狀腺功能減退與MAFLD或MASH發(fā)生風險顯著相關(guān)；在甲狀腺功能正常和減退的患者中，促甲狀腺激素（TSH）水平升高和MAFLD、MASH發(fā)生風險呈正相關(guān)［26］。LUGARI等［23］研究也支持該結(jié)果，并指出甲狀腺功能減退是MAFLD、MASH的獨立預測因子，且呈劑量依賴性。LIU等［27］還提出，MAFLD患者血清高游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平與肝纖維化發(fā)生風險呈正相關(guān)，而LEE等［28］進行的一項包含18 544例患者的回顧性研究則未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與MAFLD之間的聯(lián)系。目前大多數(shù)研究為橫斷面研究，因此很難確定甲狀腺功能減退和MAFLD之間的因果關(guān)系。但有學者提出，甲狀腺功能減退可能通過影響肝臟脂質(zhì)代謝、氧化應激、炎性反應、IR等促進MAFLD的發(fā)生［23］。因此未來還需要更多多中心、設(shè)計良好、縱向研究來進一步探索兩者之間的因果關(guān)系。

甲狀腺功能減退和MAFLD之間存在聯(lián)系的可能機制有［23］：（1）IR。研究顯示MAFLD患者的IR程度會升高甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風險；胰島素抵抗指數(shù)gt;1時，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生風險顯著升高。（2）脂質(zhì)代謝紊亂。TSH可作用于脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）、激素敏感性脂肪酶（HSL），這兩者是脂肪分解的關(guān)鍵酶，通過促進脂肪細胞的分化而抑制脂肪組織的分解。此外，TSH與TSH受體結(jié)合后可通過cAMP/PKA/PPARa通路減少AMPK的活化，激活肝臟SREPB的活性，從而進一步增加與脂肪生成相關(guān)的基因表達，引發(fā)高三酰甘油血癥。（3）代謝綜合征。（4）氧化應激。在MASH、甲狀腺功能減退患者中均觀察到了活性氧、脂質(zhì)過氧化標志物的高表達，這一現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是因為二者心磷脂代謝改變導致線粒體功能障礙，從而使氧化應激反應增加。（5）激素水平紊亂。甲狀腺功能減退可能導致肝內(nèi)17b-雌二醇、睪酮和/或生長激素（GH）依賴信號的缺乏，而該信號的缺乏與MAFLD的發(fā)展有關(guān)。雌二醇、睪酮或GH替代療法可使MAFLD得到改善。

2.2 治療 基于MAFLD、甲狀腺功能減退及MetS之間的聯(lián)系，有研究發(fā)現(xiàn)三碘甲狀腺原氨酸（T3，通過增加脂肪酸氧化）、二碘甲狀腺原氨酸（T2）可以通過促進肝臟脂肪分解代謝改善高脂飲食大鼠模型肝脂肪變性，提示臨床有望逆轉(zhuǎn)MAFLD，成功防止MetS的發(fā)生。甲狀腺激素是細胞代謝和肥胖的全身調(diào)節(jié)劑，因此有望利用高選擇性的甲狀腺激素β-受體激動劑作為降脂藥物治療MAFLD及肝臟IR［23］。

3 自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease，AILD）與甲狀腺功能障礙

AILD是一組自身免疫系統(tǒng)過度激活介導的肝膽炎癥性損傷性疾病，主要分為自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）等。不同類型的AILD與其他自身免疫性疾病均有一定相關(guān)性。PBC患者肝外自身免疫性疾病的發(fā)生率高達60%，其中AITD的發(fā)生率為5.6%～23.6%。PBC患者甲狀腺功能障礙可表現(xiàn)為甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進，以甲狀腺功能減退為多見，發(fā)生率為4.6%，其中最常見的是橋本甲狀腺炎；僅有1.3%的PBC患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進，以Graves病為多見［29］。在甲狀腺功能障礙患者中，甲狀腺抗體的陽性率高達32%。早期PBC患者發(fā)病急性期甲狀腺結(jié)合球蛋白、甲狀腺素（T4）水平可反應性升高，這可能會掩蓋甲狀腺功能減退，因此應強調(diào)檢測T4及TSH水平［30］。

3.1 發(fā)病機制 AILD并AITD發(fā)病率高的原因尚不完全清楚。22.6%的患者甲狀腺疾病的發(fā)生早于PBC，77.4%的患者甲狀腺疾病的診斷與PBC同時或緊隨其后，說明這種合并現(xiàn)象不應簡單定義為某種自身免疫性疾病的器官外表現(xiàn)，可能還存在其他發(fā)病機制［31］。一種可能的機制是自身免疫性反應，即在肝臟和甲狀腺存在相同自身反應性T細胞和相似上皮抗原的基礎(chǔ)上，抗甲狀腺自身抗體具有交叉反應性［32］。此外，GERSHWIN等［33］還發(fā)現(xiàn)，PBC患者親屬的AITD發(fā)病率也明顯增高，說明遺傳易感性可能在AILD并發(fā)AITD過程中起著重要作用。隨著分子遺傳學、風險相關(guān)單核苷酸多態(tài)性研究和人類全基因組學關(guān)聯(lián)研究的進展，人們認識到基因在自身免疫性疾病共存中發(fā)揮著重要作用。人2q32染色體上發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子4（signal transducer and activator of transcription 4，STAT4）是PBC、AITD、舍格倫綜合征（SS）、類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病（IBD）等疾病的突出風險基因，在外界環(huán)境等多種因素刺激下，介導了自身免疫性疾病的發(fā)生［34］。在PBC合并AITD患者中檢測到了10種甲狀腺相關(guān)突變基因，其中PTPN22（rs2476601）多態(tài)性和PBC、PBC合并AITD的發(fā)生風險明顯相關(guān)，進一步說明了遺傳易感性在AILD并發(fā)AITD過程中的作用［35］。

3.2 治療 AILD并發(fā)AITD的治療目前尚無相應指南，臨床上針對該類患者應同時兼顧原發(fā)肝臟疾病與甲狀腺疾病。對于PBC患者，熊去氧膽酸（UDCA）是唯一的指南推薦使用的藥物［36］。在一項歐洲雙中心研究中，PBC合并甲狀腺疾病患者和單純PBC患者同時接受UDCA治療，結(jié)果顯示，兩組患者對UDCA的應答差異無統(tǒng)計學意義［31］。另一項研究結(jié)果顯示，經(jīng)UDCA治療3個月的處于膽管炎階段的PBC患者T3、T4水平較治療前明顯改善，與健康對照組無明顯差異，但肝硬化組患者T3、T4水平較治療前改善不明顯，仍低于健康對照組［37］。因此，臨床治療PBC合并AITD患者時應根據(jù)其肝功能適當?shù)卦赨DCA治療的基礎(chǔ)上加用AITD的治療方案。

AIH患者的治療以潑尼松為基礎(chǔ)，對于合并Graves病患者，治療的目的是改善其甲狀腺激素水平，而非針對甲狀腺自身免疫紊亂。肝功能輕度損傷的患者可選用甲硫咪唑等抗甲狀腺藥物輔以保肝藥物治療，但由于抗甲狀腺藥物存在肝損傷風險，因此應注意監(jiān)測肝功能，若轉(zhuǎn)氨酶超過3倍參考值上限則應減量或停藥。對于中度肝功能損傷患者，應禁用抗甲狀腺藥物，可考慮使用131I治療。有研究顯示，AIH合并AITD患者使用糖皮質(zhì)激素治療時甲狀腺功能也得到緩解［38］。針對AIH合并橋本甲狀腺炎患者，原則上應根據(jù)患者病情選擇免疫調(diào)節(jié)治療和甲狀腺激素替代療法。橋本甲狀腺炎患者在合并其他自身免疫性疾病時，可使用糖皮質(zhì)激素，但目前尚存在爭議。已出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者，提示甲狀腺細胞被大量破壞，此時應使用甲狀腺激素替代治療［39］。

在AILD患者中，并發(fā)甲狀腺疾病患者確診時組織學分期與單純肝病患者相比無明顯差異，對患者原發(fā)肝臟疾病治療的應答率沒有影響，也不會增加AILD患者的肝臟失代償事件、病死率、肝細胞性肝癌及肝移植發(fā)生率［31］。

4 肝纖維化及肝硬化與甲狀腺功能障礙

各種病因引起的慢性肝病患者隨著病情進展可出現(xiàn)肝臟纖維化改變，其特征是細胞外基質(zhì)蛋白如膠原蛋白和纖連蛋白的沉積。有研究顯示高TSH和低甲狀腺激素水平與肝纖維化的關(guān)系密切，與亞臨床甲狀腺功能減退相比，臨床甲狀腺功能減退與肝纖維化相關(guān)的可能性更高，且即使在甲狀腺功能正常的患者中，甲狀腺激素水平的下降也與肝纖維化的可能性相關(guān)，這表明甲狀腺激素與肝纖維化存在劑量反應關(guān)系［40］。此外，隨著肝纖維化的發(fā)展，肝硬化患者常伴隨以T3水平降低為主的甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS），此類患者甲狀腺激素水平受肝硬化嚴重程度影響，但與基礎(chǔ)肝病種類無關(guān)［41］；隨著Child-pugh分級增加，此類患者甲狀腺激素〔FT3、血清游離甲狀腺素（FT4）、T3、T4〕明顯下降［42-43］。

4.1 發(fā)病機制 甲狀腺功能減退對肝纖維化的作用可以用以下機制解釋［40，44］：（1）膠原基因的表達。甲狀腺功能減退可上調(diào)Ⅰ型膠原基因表達，從而促進肝纖維化的發(fā)生。（2）膠原沉積。甲狀腺功能減退使基質(zhì)金屬蛋白酶活性降低，膠原分解受阻并大量沉積于細胞外基質(zhì)。（3）促纖維化細胞因子活性增強。轉(zhuǎn)化生長因子β是一種促纖維化細胞因子，與肝纖維化密切相關(guān)。在甲狀腺功能減退患者中，轉(zhuǎn)化生長因子β觸發(fā)細胞內(nèi)SMAD蛋白改變并進入細胞核，進而促進膠原基因的轉(zhuǎn)錄和纖維化的發(fā)生；同時甲狀腺激素降低導致機體對轉(zhuǎn)化生長因子β/SMAD依賴的轉(zhuǎn)錄活動抑制減弱，使機體抗纖維化能力降低。（4）氧化應激反應。甲狀腺功能減退導致活性氧生成、氧化應激反應，進而導致肝細胞凋亡、纖維化。ESS的發(fā)生主要是由于肝臟合成功能的降低影響了甲狀腺激素的合成、代謝，同時患者可能存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常。正常生理條件下，當?shù)蚑3、T4發(fā)生時，TSH通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用相應增高。ESS患者TSH水平多正?；蜉p度升高，提示肝硬化患者可能存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙，有學者認為這可能與患者內(nèi)分泌功能障礙、皮質(zhì)醇水平降低抑制了TSH 的分泌有關(guān)［45］。

4.2 治療 研究顯示，甲狀腺激素受體信號的激活可以減少膠原沉積和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，減輕化學誘導的肝纖維化。特異性TRβ類似物在減少嚙齒動物肝纖維化方面是有效的［46］，有望用于肝病患者的抗纖維化治療。

肝硬化患者ESS是否需要針對甲狀腺功能進行額外治療目前尚無定論。一些學者認為適當?shù)募谞钕偌に靥娲委熌軡M足重要器官的能量代謝，但另一些學者認為ESS是一種保護反應，可減少機體的能量消耗，保證重要器官的能量供應，原發(fā)病經(jīng)過治療后肝功能隨之改善，ESS可逐漸恢復正常，故無需額外補充甲狀腺激素［46］。

5 小結(jié)

肝臟和甲狀腺功能的密切聯(lián)系使甲狀腺功能障礙在慢性肝病患者中高發(fā)。不同病因的慢性肝病對甲狀腺有其特有的影響機制并表現(xiàn)出不同類型的甲狀腺功能損傷，因此在發(fā)病特點、診斷、治療上不盡相同。目前，一些慢性肝病對甲狀腺的損傷機制尚未完全清楚，在未來還需大量研究證實。臨床醫(yī)師應該關(guān)注慢性肝病患者的甲狀腺功能障礙，及時干預，防止其對患者預后產(chǎn)生不良影響。

作者貢獻：張靜怡負責文獻收集與整理，論文撰寫與修訂；唐映梅負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2021-04-30；修回日期：2021-07-08）

（本文編輯：毛亞敏）