血清成纖維細(xì)胞生長因子21水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

【摘要】 背景 成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是一種多效內(nèi)分泌代謝調(diào)節(jié)因子，可通過抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)促進(jìn)小鼠周圍神經(jīng)軸突和髓鞘的再生。然而有關(guān)人體中FGF21與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的相關(guān)性研究甚少，且作用機制尚不明確。目的 探討血清FGF21水平與DPN的相關(guān)性。方法 選取2019年11月至2020年11月于河北省人民醫(yī)院就診的200例2型糖尿?。═2DM）患者為研究對象，根據(jù)是否合并DPN將其分為糖尿病周圍神經(jīng)病變組（DPN組）109例和非糖尿病周圍神經(jīng)病變組（NDPN組）91例。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組患者血清FGF21水平并收集其臨床資料。采用Pearson相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析探究血清FGF21水平與各指標(biāo)的相關(guān)性，二元Logistic回歸分析探究T2DM患者發(fā)生DPN的影響因素。結(jié)果 DPN組血清FGF21水平高于NDPN組（Plt;0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM患者FGF21與空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）呈正相關(guān)（r=0.184、r=0.156、rs=0.164、r=0.175，Plt;0.05），與超氧化物歧化酶（SOD）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.189，Plt;0.05）。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病病程〔OR=1.499，95%CI（1.085，1.935）〕、MDA〔OR=1.242，95%CI（1.062，1.452）〕、TNF-α〔OR=1.036，95%CI（1.012，1.060）〕和FGF21〔OR=1.007，95%CI（1.002，1.012）〕是T2DM患者發(fā)生DPN的獨立影響因素（Plt;0.05）。結(jié)論 FGF21是T2DM患者發(fā)生DPN的獨立影響因素，其可通過調(diào)節(jié)糖代謝、抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)對DPN的發(fā)生產(chǎn)生影響。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病，2型；糖尿病周圍神經(jīng)病變；成纖維細(xì)胞生長因子21；超氧化物歧化酶；丙二醛；腫瘤壞死因子α

【中圖分類號】 R 587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.032

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Correlation between Serum FGF21 Level and Diabetic Peripheral Neuropathy LI Yong1，2，QI Licui2，3，ZHANG Ran1，2，YANG Qiwen2，3，CHEN Shuchun2*

1.Graduate School of North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China

2.Department of Endocrinology，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China

3.Graduate School，Hebei North University，Zhangjiakou 075000，China

*Corresponding author：CHEN Shuchun，Chief physician；E-mail：guang6701@sina.com

【Abstract】 Background Fibroblast growth factor 21 （FGF21） is a pleiotropic endocrine metabolism regulator，which can facilitate the regeneration of peripheral nerve axons and myelin sheaths in mice by inhibiting oxidative stress and inflammation. However，there are few studies on the correlation between FGF21 and diabetic peripheral neuropathy （DPN） in humans，and the mechanism of action is still unclear. Objective To explore the correlation between serum FGF21 level and DPN. Methods A total of 200 patients with type 2 diabetes were recruited from Hebei General Hospital from November 2019 to November 2020，including 109 with DPN and 91 without. Serum FGF21 was detected using ELISA，and other clinical data were collected. Pearson and Spearman rank correlation analysis was used to examine the correlation between serum FGF21 and various indicators. Binary Logistic regression analysis was performed to identify the influencing factors of DPN in type 2 diabetes. Results The average serum FGF21 in patients with DPN was significantly higher than that in those without （Plt;0.05）. Correlation analysis showed that FGF21 was positively correlated with fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin，malondialdehyde，and TNF-α （r=0.184，r=0.156，rs=0.164，r=0.175，Plt;0.05），and was negatively correlated with the superoxide dismutase （r=-0.189，Plt;0.05）. Binary Logistic regression analysis showed that course of type 2 diabetes〔OR=1.499，95%CI（1.085，1.935）〕，malondialdehyde〔OR=1.242，95%CI（1.062，1.452）〕，TNF-α〔OR=1.036，95%CI（1.012，1.060）〕 and FGF21〔OR=1.007，95%CI（1.002，1.012）〕 were independent influencing factors for DPN in type 2 diabetes （Plt;0.05）. Conclusion FGF21 is an independent influencing factor of DPN in type 2 diabetes，which can affect DPN by regulating glucose metabolism，inhibiting oxidative stress and inflammation.

【Key words】 Diabetes mellitus，type 2；Diabetic peripheral neuropathies；Fibroblast growth factor 21；Superoxide dismutase；Malondialdehyde；Tumor necrosis factor-alpha

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabeperipheral neuropathy，DPN）是慢性高血糖造成微血管損傷的主要表現(xiàn)之一，致殘率和病死率極高。DPN的發(fā)病機制復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素抵抗和神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等［1］，其中氧化應(yīng)激是引起外周神經(jīng)軸突丟失、髓鞘異常等多種病理改變的重要因素。成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是一種新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)紅系衍生的核因子2相關(guān)因子2（nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）由細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核并上調(diào)抗氧化基因的表達(dá)，啟動機體的抗氧化防御系統(tǒng)［2］。動物實驗表明，F(xiàn)GF21可促進(jìn)周圍神經(jīng)髓鞘的再生［2］，也可通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)毒性脫髓鞘小鼠模型的再髓鞘化［3］。目前尚無FGF21與DPN相關(guān)性的臨床研究，本研究探討了FGF21與DPN的相關(guān)性，旨在為今后DPN的診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月至2020年11月于河北省人民醫(yī)院就診的200例2型糖尿?。═2DM）患者為研究對象，T2DM的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標(biāo)準(zhǔn)［4］，根據(jù)是否合并DPN將其分為：糖尿病周圍神經(jīng)病變組（DPN組）109例和非糖尿病周圍神經(jīng)病變組（NDPN組）91例。DPN的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：非T2DM的其他類型糖尿??；糖尿病急癥；急慢性感染；自身免疫性系統(tǒng)疾??；慢性肝腎衰竭；腫瘤和副腫瘤綜合征。本研究經(jīng)河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：201943），且患者簽署知情同意書。

1.2 方法 統(tǒng)計患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程和體質(zhì)指數(shù)（BMI）?；颊呔? h后于次日清晨抽取空腹肘靜脈血10 ml，以3 000 r/min的速率離心10 min，離心半徑10 cm，留取血清。采用生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血肌酐（Scr）、尿素氮

（BUN）；采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。另取空腹肘靜脈血4 ml放置于促凝管中，以3 000 r/min的速率離心20 min，離心半徑10 cm，取上層清亮血清分裝于多個1.5 ml滅菌Eppendorf管中并將其置于-80 ℃冰箱冷凍保存。采用比色法檢測丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）和FGF21（試劑盒均購自武漢伊萊瑞特公司）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。采用Pearson相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析探究血清FGF21水平與各指標(biāo)的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸分析探究T2DM患者發(fā)生DPN的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各指標(biāo)比較 DPN組和NDPN組性別、年齡、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；DPN組糖尿病病程長于NDPN組，F(xiàn)PG、BUN、HbA1c、MDA、TNF-α、FGF21高于NDPN組，SOD低于NDPN組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 相關(guān)性分析 T2DM患者血清FGF21水平與FPG（r=0.184，P=0.009）、HbA1c（r=0.156，P=0.027）、MDA（rs=0.164，P=0.021）、TNF-α（r=0.175，P=0.013）呈正相關(guān)（Plt;0.05），與SOD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.189，P=0.007）。

2.3 二元Logistic回歸分析 以有無DPN為因變量（賦值：有=1，無=0），以糖尿病病程、FPG、BUN、HbA1c、MDA、TNF-α、SOD、FGF21為自變量（自變量均為連續(xù)變量）行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病病程、MDA、TNF-α、FGF21是T2DM患者發(fā)生DPN的獨立影響因素（Plt;0.05），見表2。

3 討論

既往研究表明，T2DM患者血清FGF21水平較健康對照組明顯升高［6］，是對高血糖引起的糖脂代謝紊亂的一種代償性反應(yīng)。人體研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎?。―N）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）患者血清FGF21水平明顯高于單純T2DM患者，血清FGF21水平與糖尿病病程、FPG、HbA1c呈正相關(guān)，糖尿病病程、FGF21是DN的獨立影響因素［7］。動物實驗表明，F(xiàn)GF21可預(yù)防早期DR的發(fā)生［8］，減輕DN小鼠腎臟的纖維化和減少腎細(xì)胞的凋亡［9］，提示FGF21對DR和DN具有保護(hù)作用。目前尚無FGF21與DPN相關(guān)性的臨床研究，本研究發(fā)現(xiàn)DPN患者血清FGF21水平明顯高于NDPN患者，二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)FGF21是T2DM患者發(fā)生DPN的獨立影響因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清FGF21水平與FPG、HbA1c呈正相關(guān)，與李林娟等［7］研究結(jié)果一致。DPN患者血清FGF21水平升高是對機體血漿葡萄糖濃度升高的一種代償性反應(yīng)，可通過調(diào)節(jié)FPG、HbA1c水平對T2DM和DPN患者產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，通過對比DPN與NDPN患者糖尿病病程還發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程較長的患者易發(fā)生DPN。

施萬細(xì)胞（schwann cell，SC）是形成髓鞘和維持髓鞘厚度的重要細(xì)胞，包裹著軸突并分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，維持著外周神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能［10］。長期慢性高血糖促進(jìn)SC中過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，致使細(xì)胞因氧化應(yīng)激而凋亡，是DPN的主要病理機制之一［11］。SOD通過誘導(dǎo)超氧陰離子的歧化反應(yīng)而消除其毒性作用，是機體抗氧化防御系統(tǒng)中重要的組成部分［12］。有研究表明，經(jīng)高糖干預(yù)的SC SOD含量較對照組明顯降低，MDA明顯升高［13］。國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者血清SOD水平明顯降低，MDA水平明顯升高［14］，MDA是初診DPN的獨立影響因素［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者M(jìn)DA明顯高于NDPN組，SOD明顯低于NDPN組，二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)MDA是T2DM患者發(fā)生DPN的獨立影響因素，與既往臨床研究結(jié)果一致［15］。既往報道，F(xiàn)GF21可通過上調(diào)抗氧化基因的表達(dá)抑制SC的凋亡［2］，且FGF21還可促進(jìn)小鼠體內(nèi)SOD的產(chǎn)生，抑制MDA和ROS的產(chǎn)生［16］。江芳芳等［17］通過對39例初診T2DM患者和30例健康對照者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，血漿FGF21水平與MDA呈顯著正相關(guān)，提示FGF21可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激減輕外周神經(jīng)的損傷，且此效應(yīng)與SOD和MDA有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，DPN組患者血清FGF21水平明顯高于NDPN組，提示血清FGF21水平升高可能是對機體氧化應(yīng)激反應(yīng)做出的一種代償性反應(yīng)。本研究又進(jìn)一步分析FGF21與氧化應(yīng)激指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FGF21與MDA呈正相關(guān)，與SOD呈負(fù)相關(guān)，表明DPN患者體內(nèi)MDA的升高及SOD的降低啟動了機體的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，促使FGF21代償性分泌增加，以抵抗機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對DPN產(chǎn)生保護(hù)作用。

持續(xù)性高血糖引起的炎癥可改變外周神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)特性，使髓鞘蛋白糖基化，增強其抗原性，也可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集，進(jìn)而對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用［18］。此外，這些免疫細(xì)胞分泌的炎性因子會進(jìn)一步損傷髓鞘，提高神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致神經(jīng)水腫和神經(jīng)炎癥。TNF-α是一種單核細(xì)胞來源的細(xì)胞毒素，可誘導(dǎo)定向炎性反應(yīng)，在機體免疫調(diào)節(jié)過程中具有重要作用［19］。一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DPN的發(fā)生與TNF-α的基線水平密切相關(guān)，基線血漿TNF-α水平越高則DPN的發(fā)生率越高［20］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，TNF-α可增加DPN小鼠對疼痛的敏感性［21］。魏薇等［22］通過臨床分析發(fā)現(xiàn)，DPN患者血清TNF-α水平較對照組明顯升高，相關(guān)性分析顯示TNF-α與脛神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)，TNF-α是脛神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度的獨立預(yù)測因子。以上研究提示高水平的TNF-α參與了DPN的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)DPN組患者TNF-α水平明顯高于NDPN組，與既往臨床研究一致；二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)TNF-α是T2DM患者發(fā)生DPN的獨立危險因素，進(jìn)一步證實TNF-α在DPN的發(fā)生中具有重要作用。有研究報道，F(xiàn)GF21以劑量依賴的方式有效抑制糖尿病小鼠血清中和白色脂肪組織中TNF-α的表達(dá)，從而改善其炎癥狀態(tài)［23］。另有動物實驗表明，采用FGF21干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的糖尿病小鼠可顯著降低小鼠血清中TNF-α的表達(dá)［24］。以上研究結(jié)果提示FGF21可通過抑制TNF-α的表達(dá)抑制T2DM患者的炎性反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)DPN患者血清FGF21水平高于NDPN患者，可能是機體對TNF-α升高所致炎性反應(yīng)的一種代償性反應(yīng)。通過分析發(fā)現(xiàn)FGF21與TNF-α呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實DPN患者體內(nèi)TNF-α的升高使FGF21反饋性分泌增加，以抵抗炎性反應(yīng)，對DPN產(chǎn)生保護(hù)作用。

綜上所述，F(xiàn)GF21可通過調(diào)節(jié)血糖、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等多種途徑對DPN產(chǎn)生保護(hù)作用。通過深入研究血清FGF21水平變化及其調(diào)節(jié)因素，可為DPN的診療提供新思路。

作者貢獻(xiàn)：李勇、陳樹春進(jìn)行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計；齊麗翠、張然、楊琦雯進(jìn)行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集及整理；李勇進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；李勇、齊麗翠、陳樹春進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；陳樹春負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2021-05-21；修回日期：2021-07-13）

（本文編輯：賈萌萌）