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    林奇綜合征相關子宮內膜癌1例報道及文獻復習

    2021-04-27 08:21:54齊月許天敏顧寧寧王曉君王鑫祝賀
    中國計劃生育和婦產科 2021年4期
    關鍵詞:篩查內膜病理

    齊月,許天敏,顧寧寧,王曉君,王鑫,祝賀

    林奇綜合征(Lynch syndrome,LS)又稱遺傳性非息肉性結直腸癌綜合征(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),是一種常染色體顯性遺傳病,由DNA錯配修復基因(mismatch repair gene,MMR)胚系突變導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)而引起的[1]。LS是遺傳性大腸癌(hereditary colorectal cancer,CRC)的最常見表現(xiàn)。在女性患者中,子宮內膜癌(endometrial cancer,EC)亦是LS最常見的腸外腫瘤,林奇綜合征相關子宮內膜癌(Lynch syndrome related endometrial cancer,LS-EC)占所有EC的2%~5%[2]。目前尚無LS-EC的診治指南,我國對LS-EC的篩查體系及相關研究未完善,現(xiàn)報道1例就診于我院的LS-EC患者,與大家分享診治體會及相關前沿內容,以提高臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對該病的認識。

    1 病歷資料

    1.1 病史

    患者,女,47歲,G2P1,以“月經周期延長9個月,發(fā)現(xiàn)子宮內膜癌2天”為主訴入院。既往月經規(guī)律,13歲7天/25天,近1年月經周期逐漸延長至30~60天。9個月前因月經周期延長行婦科超聲示子宮內膜厚度約1.4 cm,建議行刮宮術。患者未遵醫(yī)囑,口服中藥調理,未見好轉。12天前于我院復查婦科彩超示子宮內膜厚3.2 cm,回聲不均,內見血流。宮腔內見多個稍強回聲,較大者2.1 cm×1.5 cm,界限欠清,形態(tài)欠規(guī)則。遂行宮腔鏡檢查及刮宮術,病理回示:高分化子宮內膜樣癌。收入院手術治療。既往無高血壓史、糖尿病史、冠心病史。4年前于我院行腹腔鏡下雙側卵巢瘤剝除術及子宮肌瘤核除術。術后病理回報:(子宮)平滑肌瘤,(左側卵巢)子宮內膜樣囊腫,(右側卵巢)符合粘液性囊腺瘤。家族史:母親于68歲確診為結腸多發(fā)息肉;舅舅于50歲確診為結腸癌;姐姐于57歲確診為結腸息肉。體格檢查:體溫:36.7℃,脈搏:90次/min,呼吸:18次/min,血壓:127/85 mmHg,體質量指數(shù):25.1 kg/m2(過重)。婦科內診檢查未觸及明顯異常。

    1.2 輔助檢查

    磁共振盆腔平掃加增強加彌散(見下頁圖1~3):子宮內膜異常增厚,可見局限性腫塊,長徑約4.7 cm,病灶呈等T1稍長T2信號影,壓脂像呈稍高等信號,邊緣不清,鄰近子宮結合帶顯示欠清,DWI病灶呈明顯高信號,增強后病灶有輕度強化,子宮肌層內可見低信號,受累程度大于1/2、雙側髂血管及腹股溝區(qū)未見明顯直徑>1 cm的腫大淋巴結影。子宮偏左側可見結節(jié)樣環(huán)形強化影,直徑約為5 mm。提示:符合EC;子宮偏左側淋巴結顯示。

    1.3 手術治療

    在全麻插管麻醉下行開腹筋膜外全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結切除術。大體標本:剖視子宮,宮底至宮腔中段見凹凸不平的菜花樣腫物(見下頁圖4),肉眼可見侵及肌層,深度小于1/2,宮頸管黏膜光滑,未見明顯受侵。將筋膜外全子宮、雙側附件、盆腹腔共9組淋巴結送檢病理。病理診斷:子宮:高-中分化子宮內膜樣癌。浸潤肌壁淺層,脈管內未見確切浸潤,宮頸管間質未見癌浸潤,雙側附件未見癌,左閉孔(0/4)、右閉孔(0/5)、左髂內(0/2)、右髂內(0/2)、左髂外(0/4)、右髂外(0/6)、左髂總(0/3)、右髂總(0/1)、腹主動脈旁(0/1)淋巴結未見癌轉移。pTNM分期:pT1aN0Mx。免疫組化染色結果(圖5~6,見彩插3):PR(+)、ER(+)、Ki67(陽性率約60%)、P53(-)、P16(灶+)、MLH1(少量弱+)、PMS2(少量+)、MSH6(少量+)、MSH2(少量弱+)。

    圖1 盆腔核磁矢狀面圖

    圖3 盆腔核磁冠狀面圖

    圖2 盆腔核磁橫斷面圖

    圖4 大體標本

    1.4 術后治療

    手術分期:子宮內膜癌IA期。術后不需要放化療,嚴密隨訪。結合患者發(fā)病年齡、個人史、家族史等臨床資料,該患者不符合Amsterdam標準II、修訂的Bethesda指南的診斷標準。雖臨床診斷標準及免疫組化提示LS可能性不大,但結合患者家族史、發(fā)病年齡較輕等臨床特點,高度懷疑LS,強烈建議行基因檢測以明確有無LS。

    1.5 基因測序

    該患者基因檢測結果詳見表1。

    表1 本患者MLH1基因突變情況細節(jié)表

    在受檢者的MLH1基因中檢測出錯義突變c.199G>A(p.Gly67Arg,Het),見圖7。該突變導致其所在基因編碼蛋白第67位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)榫彼帷R寻l(fā)現(xiàn)該位點臨床意義相關的文獻報道。其在千人基因組中的頻率為0。利用Mutation taster,Polyphen-2及SIFT對其進行蛋白功能預測,預測結果均為有害。綜上分析,該突變是一個已知致病突變。該患者相關基因外顯子區(qū)及其鄰近±20bp內含子非同義變異位點具體細節(jié)詳見90頁表2。

    圖7 高通量基因組測序的結果(中央豎線表示基因)

    根據(jù)患者檢測報告,強烈建議患者家系行相應基因檢測,但因心理因素等原因,家屬拒絕該檢測。該患術后定期復查胃腸鏡1~2年/次,暫未見異常。

    2 討論

    LS是由MMR基因胚系突變導致MSI而引起的,MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2[1]。根據(jù)最新研究表明,MLH1和MSH2突變占LS的90%,MSH6突變占10%,PMS2突變僅占5%~6%[3-4]。EC是女性LS患者的最常見表現(xiàn)之一,LS-EC約占所有EC病例的2%~5%[5-6]。其家族易感者一生具有發(fā)展成為癌的傾向。除CRC外,還包括EC、小腸癌、胃癌、膽管癌、卵巢癌、腎盂/輸尿管癌、皮脂腺腫瘤等[7]。據(jù)報道,患有LS的女性有40%~60%的機會以EC作為其首發(fā)臨床表現(xiàn),與LS-CRC的發(fā)病率相似或相近[8]。這同時也是EC被稱為“前哨癌”的原因。對于LS-EC的患者,估計在初次EC診斷后10年內發(fā)生第二種癌癥的風險為25%,在15年內發(fā)生第二種癌癥的風險為50%[9]。

    2.1 分子機制

    LS是由MMR基因突變導致MSI而引起的。人類基因組含有短串聯(lián)DNA重復序列或稱微衛(wèi)星灶,易發(fā)生復制錯誤。正常情況下,這些錯誤可以通過DNA的MMR系統(tǒng)進行校正,當DNA的MMR系統(tǒng)功能缺陷時會引起MSI。簡言之,當MLH1、MSH2、MSH6、PMS2其中至少一種有缺陷,錯配不能被修復進而產生突變,從而產生MSI表型。MMR的作用是維持DNA在復制過程中的保真度,減少DNA在復制折疊過程中因為DNA聚合酶的下滑或錯義突變導致微缺失和微插入的發(fā)生,維持DNA的穩(wěn)定性[6,10]。此外,EPCAM基因位于MSH2基因的5’末端,該基因3’末端的胚系突變也會導致MSH2啟動子的高度甲基化而失表達[11]。LS依據(jù)腫瘤發(fā)生部位不同分為I型和II型。I型(典型):近端結腸侵襲,同時性或異時性表達的結直腸癌大量出現(xiàn),以結直腸癌為主的腸內腫瘤。II型是以結直腸癌外的腫瘤為重要特征,包括EC、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、腎癌及胃癌等。結合本例患者病史,該患者為II型。

    2.2 臨床病理特征

    LS-EC臨床病理特點可以總結為以下三點:① 發(fā)病年齡小,約46~54歲;② 病理類型多樣化、分化差;③ 病灶多位于子宮下段[12]。可根據(jù)以上三點特征,與散發(fā)型EC在臨床病理特點方面進行比較,但也有學者認為MMR缺陷與LS-EC的臨床病理特點并無直接聯(lián)系[13],尚需大樣本數(shù)據(jù)進一步研究。

    2.3 篩查及診斷

    2.3.1 臨床診斷 LS的診斷始于上世紀80年代,診斷標準幾經修訂,主要是根據(jù)年齡、個人史及家族腫瘤病史等臨床資料進行診斷[14]。目前較常用的臨床診斷標準主要包括:Amsterdam標準II、修訂的Bethesda指南和PREMM5風險預測模型。Amsterdam標準II內容包括至少3名家族成員確診結直腸癌或患其他LS相關腫瘤;1名成員應是另外2名成員的一級親屬;至少連續(xù)2代受影響;至少其中1名家族成員首次發(fā)病年齡小于50歲;其次,還應排除家族腺瘤性息肉的成員。修訂的Bethesda指南包括:① 在50歲以前確診為結直腸癌;② 同時或異時性確診為結直腸癌或其他LS相關腫瘤,且發(fā)病年齡不限;③ 60歲前確診為結直腸癌且為MSI-H;④ 結直腸癌患者家族中至少有1名一級親屬發(fā)生LS相關腫瘤,1例發(fā)生在50歲前;結直腸癌患者至少2名一級或二級親屬發(fā)生LS相關腫瘤。PREMM5風險預測模型:一種LS風險評估工具,使用容易確定的臨床特征(年齡,性別以及個人和家庭癌癥史)為所有患者提供準確而全面的評估。如果總體預測概率≥5.0%,建議轉診進行遺傳評估。這可能包括腫瘤樣本MSI或免疫組織化學(immuno-histochemistry,IHC)測試,遺傳咨詢和/或種系遺傳測試。Amsterdam Ⅱ標準僅根據(jù)臨床病史來篩查LS患者,其敏感度為 39%~72%,特異度為78%~91%[15]。與Amsterdam標準II相比,修訂后的Bethesda標準具有更高的敏感度:82%~94%,特異度:25%~41%[16]。據(jù)相關文獻報道,用于預測LS相關CRC的風險預測模型PREMM1,2,6的敏感度為93%,而PREMM5模型為PREMM1,2,6的改進模型,在識別LS攜帶者(包括表型較弱的攜帶者和不受癌癥影響的個體)方面,PREMM5的性能要優(yōu)于現(xiàn)有的PREMM1,2,6模型[17]。但對于該預測模型在中國人群中的敏感度及特異度及用于EC的風險預測尚需大樣本研究來證實。

    臨床診斷標準的優(yōu)點在于幾乎沒有花費,缺點是需要詳細的病史及家族史,對信息完整程度要求較高,癌癥家族史信息采集的不全面及臨床標準的特異性限制了其廣泛應用及推廣。其次,并非所有 LS 患者都符合這些標準,故不能成為獨立的LS篩查方法。據(jù)報道,依據(jù)家族史和臨床背景所進行的臨床篩查,敏感度較低,漏診率高達30%[18]。

    根據(jù)上述三種臨床診斷方法,結合該患者臨床信息,該例患者不符合Amsterdam標準II,也不符合修訂的Bethesda指南,遂不需進一步檢查,由此可見,依據(jù)臨床診斷標準進行篩查,發(fā)生漏診風險較高。

    2.3.2 免疫組化檢測 IHC即利用免疫組織化學染色方法檢測組織標本中4種相應MMR蛋白表達情況,該方法應用較為普遍,且操作簡單,費用相對較低。根據(jù)目前推薦的篩查程序,對LS-EC普遍進行IHC檢測,若MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表達均正常,則認為是散發(fā)癌;若其中至少一種蛋白表達陰性,則高度懷疑LS的可能。另外,由于蛋白質的二聚化,MLH1通常與PMS2蛋白表達缺失同時發(fā)生,MSH2與MSH6蛋白表達缺失同時發(fā)生,單獨的MSH6或MSH2蛋白表達缺失也會發(fā)生。因此,根據(jù)MMR蛋白的表達情況可以推測相應基因情況,從而進行特異性突變基因的檢測。值得注意的是,這種蛋白質-基因突變的耦聯(lián)關系在MSH2和MSH6中表現(xiàn)更為突出。相關研究表明,IHC中發(fā)現(xiàn)MSH2或MSH6蛋白表達陰性,即使未行相應基因的檢測,也足以提示LS[7,19]。此外,MLH1蛋白表達缺失,一種是由于胚系突變導致MSI的產生,可以確診為LS;另一種是由于MLH1啟動子甲基化導致的散發(fā)性EC,不屬于LS-EC[19]。因此,臨床上對于MLH1蛋白陰性的患者,須先行MLH1基因啟動子甲基化檢測來排除散發(fā)患者。據(jù)報道,IHC在MMR突變患者中檢測的敏感度為83%,特異度89%[20]。因此,對于IHC結果異常的患者,結合患者病史等臨床資料,對高度懷疑的患者進行相關基因檢測,有助于臨床決策及制定合理的隨訪方案。根據(jù)文獻報道,MMR檢測還為晚期或復發(fā)性EC提供了免疫治療的機會,MMR狀態(tài)與晚期癌癥抗PD-1免疫治療具有相關性,抗PD-1免疫治療藥物對于存在MMR基因突變的實體腫瘤效果好[21-22]。

    IHC檢測優(yōu)點在于:① 與二代測序相比,費用低,經濟合理。② 該方法為無創(chuàng)檢測,獲得術后病理組織即可進行操作,操作相對簡單方便。研究發(fā)現(xiàn),至少1/3的EC患者存在至少一種MMR蛋白表達缺失,根據(jù)MMR蛋白表達情況進一步行基因檢測,可以減少LS的漏診及誤診[23]。但需要指出,IHC對技術要求高,結果判讀主觀性強,針對蛋白表達弱陽性及異質性表達的情況時,難以做出明確診斷[24]。據(jù)報道,相比結腸癌,在EC中以上問題更加突出[25]。另外,組織缺氧和氧化刺激可以影響MMR蛋白的表達[26]。因此,臨床上需要注意IHC結果的判讀。結合本病例,該患者發(fā)病年齡為47歲,因免疫組化為弱陽性,臨床上極易忽略LS的可能,遂應積極結合患者發(fā)病特點及家族史,為患者制定下一步治療方案,明確有無LS,對患者預防其他LS相關腫瘤及其家系早發(fā)現(xiàn)、早診斷具有重大意義。本報道的意圖旨在向臨床醫(yī)生強調LS-EC的重要性,加強對EC的普遍篩查意識,結合臨床資料及相關檢驗結果,為患者制定合理治療方案,為其家系制定相關篩查方案,長期隨訪觀察。

    2.3.3 MSI分析 通常對5個微衛(wèi)星序列標記序列進行檢測,即BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250。若≥2個序列發(fā)生不穩(wěn)定則稱為高頻MSI(MSI-H);若1個序列發(fā)生不穩(wěn)定則成為低頻MSI(MSI-L);若沒有序列發(fā)生不穩(wěn)定則稱微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)[27]。根據(jù)生物學行為,將MSI-H定義為MSI陽性,由于MSI-L與MSS兩者生物學行為相似,因此,定義為MSI陰性,對于MSL-H的患者發(fā)生LS概率較高,應建議行基因檢測明確診斷。

    2.3.4 胚系基因檢測 MMR基因胚系突變檢測為LS的確診方法,但成本較高。因此,部分學者認為對EC患者普遍進行二代測序是否合理,需進一步得到衛(wèi)生經濟學證實[24]。有學者建議對年齡小于60歲以下EC患者進行普查;對大于等于60歲患者結合病史及臨床病理行個體化篩查[28]。上述方案尚需多中心大樣本數(shù)據(jù)驗證。但隨著對LS的深入認知及分子分型的普及,一些國家及地區(qū)已經開始從首發(fā)為EC的患者中篩選LS,以達到預防和早期治療LS相關腫瘤的目的。

    2.3.5 治療及隨訪 對于LS-EC的治療主要以手術和(或)放化療為主,依據(jù)腫瘤的分期及組織學類型施行相應的方案。對于已完成生育功能的或40歲以上女性,建議行預防性全子宮及雙附件切除術。另外,大量實驗數(shù)據(jù)證明了口服阿司匹林或避孕藥進行個體化治療的效果[29]。2017年FDA批準免疫檢查點抑制劑(PD-1)應用于錯配修復缺陷的實體腫瘤患者[30]。MMR 缺陷可能是LS-EC對PD-1/PD-L1抑制劑治療應答中的預測指標,為將來LS-EC的個體化治療提供了更多的選擇。

    LS是一種常染色體顯性遺傳病,故其家系成員尤其是已攜帶基因突變者應采取預防措施,根據(jù)攜帶突變基因類型而定,對于 MLH1/MSH2 基因突變攜帶者,建議從 20~25 歲開始每1~2年做1次腸鏡、婦科及泌尿道檢查[31],對于MSH6/PMS2基因突變攜帶者,則建議從25~30歲開始每 1~2 年做 1次腸鏡檢查和婦科檢查[30],做到早篩查、早診斷、早治療進而降低LS及其相關腫瘤的發(fā)生率和死亡率。

    目前根據(jù)LS-CRC的研究,已基本建立完善的篩查流程及治療方案,但對LS-EC的研究尚處于初步階段,現(xiàn)總結篩查流程圖(圖8),方便臨床中應用。此外,本篇文章旨在呼吁廣大臨床工作者,加強對LS-EC的認識,避免誤診及漏診,提高EC的篩查率,做到早篩查、早診斷、早治療,為患者及其家系制定合理方案。同時希望國內能夠開展大規(guī)模、多中心的研究來獲得中國人群眾中LS-EC的發(fā)病率、臨床病理特征、基因改變、預后相關性和治療預測價值等信息,以填補該研究領域的空白。

    圖8 子宮內膜癌篩查流程圖

    表2 外顯子區(qū)及其鄰近±20bp 內含子區(qū)變異信息

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