丁苯酞軟膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療卒中后抑郁的臨床研究

趙新靜 盧 梅 烏欣蔚 單培彥

山東大學齊魯醫(yī)院，山東 濟南250012

腦血管疾病與心血管疾病、惡性腫瘤構(gòu)成人類死亡的三大主要原因，腦卒中是急性腦血管病，具有較高的致殘性和致死性，其分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占70%～80%［1］。卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，影響25%～33%的腦卒中患者［2-3］。研究顯示卒中后抑郁患者肢體功能恢復差，認知功能減退明顯［4］，致殘及致死率明顯升高，嚴重影響腦卒中患者的康復鍛煉效果［5］和預后［6］，影響腦卒中患者的生存質(zhì)量［7］。雖然PSD 這一概念早在100 年前即被提出［8］，但系統(tǒng)的PSD 藥物對照研究直到20 世紀70年代才逐漸開展起來［9］。1984年去甲阿米替林被隨機-對照雙盲試驗證實治療PSD有效，成為第一個被證實臨床療效的抗焦慮抑郁藥［10］。目前國內(nèi)外研究顯示，早期使用5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）類抗抑郁藥可顯著緩解卒中后抑郁，改善腦卒中預后［11］，但具體的最佳用藥選擇、用藥時機、用藥人群尚存爭議［12］。艾司西酞普蘭是西酞普蘭的對映異構(gòu)體，屬于SSRIs 類抗抑郁劑，可用于治療焦慮癥、抑郁癥及驚恐發(fā)作等［13］。丁苯酞軟膠囊有利于側(cè)支循環(huán)建立，改善腦部供血，目前廣泛應(yīng)用于急性/亞急性缺血性腦卒中的治療［14］。目前，國外雖暫無丁苯酞治療PSD 的相關(guān)報道，但研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞聯(lián)合抗焦慮抑郁藥物治療PSD 療效明顯優(yōu)于單用抗焦慮抑郁藥物。本文探究丁苯酞軟膠囊和艾司西酞普蘭聯(lián)合治療卒中后抑郁的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018-06—2020-01 就診于山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及干部保健神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)的急性缺血性腦卒中患者213 例，根據(jù)PSD 診斷標準，其中102例患者存在PSD。應(yīng)用隨機數(shù)字表法將PSD 患者隨機分為研究組及對照組，每組51 例。研究組男27 例，女24 例，年齡（63.02±8.51）歲，予以丁苯酞軟膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療。對照組男28例，女23例，年齡（63.45±9.41）歲，單純予以艾司西酞普蘭治療。采集所有納入患者的病史，進行詳細的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，并進行相關(guān)量表評估。研究組與對照組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。本次研究由山東大學齊魯醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。

表1 研究組和對照組一般資料比較Table 1 Comparsion of demographics features between the study group and control group

1.2 納入和排除標準 （1）納入標準：①符合2014年版中國急性缺血性腦卒中診治指南診斷標準，且頭顱MRI 證實急性缺血性腦卒中；②符合第3 版《中國精神障礙分類與診斷標準》抑郁癥診斷標準，HAMD評分≥18分；③知情同意；④可在指導下完成量表的填寫。（2）排除標準：①在缺血性腦卒中前有精神分裂癥及其他神經(jīng)癥性障礙史者；②合并心、肝、腎臟等嚴重器質(zhì)性病變者；③知情不同意者；④存在意識障礙、嚴重失語、認知功能障礙及其他無法完成量表者。

1.3 治療方法 根據(jù)2014 年版中國急性缺血性腦卒中診治指南診斷，研究組及對照組患者均接受急性缺血性腦卒中基礎(chǔ)治療，包括抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，如有高血壓、糖尿病，予以合理的降壓、降糖治療。在此基礎(chǔ)上，研究組采用丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299），3 次/d，每次2 粒（200 mg）及艾司西酞普蘭（山東京衛(wèi)制藥有限公司，國藥準字H20080599），1 次/d，每次1 粒（5 mg）。對照組在基礎(chǔ)治療上僅采用艾司西酞普蘭口服，服用方法同觀察組。2組均連續(xù)藥物治療8周。

1.4 療效觀察 使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評定患者神經(jīng)功能缺損程度；日常生活能力使用Barthel 指數(shù)評定；應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評定患者抑郁及焦慮程度。量表的評定由2 名經(jīng)過正規(guī)培訓的醫(yī)師完成，分別在治療前、治療后8 周進行評定。使用HAMD評分下降率評價藥物治療的臨床療效，HAMD下降＞75%為療效顯著，25%～75%為好轉(zhuǎn)，＜25%或評分增加為無效。統(tǒng)計2 組患者治療期間出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，評價藥物安全性。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料使用百分率（%）表示。兩獨立樣本計量資料先進行方差齊性檢驗，方差齊則采用t 檢驗；計數(shù)資料使用χ2檢驗，不符合χ2檢驗的條件時用Fisher 確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 治療后的第8 周末，研究組有效率92.16%，對照組有效率76.47%，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.2 2 組治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較 治療前研究組與觀察組NIHISS 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后的第8周末，2組NIHISS評分均較治療前顯著下降，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 2組治療前后日常生活能力評分比較 治療前2 組Barthel 指數(shù)評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后的第8周末，2組Barthel指數(shù)評分均較治療前顯著上升（分別為t=17.605，P＜0.001；t=18.047，P＜0.001），且研究組顯著高于對照組（t=2.230，P＜0.05）。見表4。

2.4 2組治療前后抑郁、焦慮情緒比較 治療前2組患者HAMD 和HAMA 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療8 周后，2 組HAMD 和HAMA 評分均較治療前顯著下降，研究組患者抑郁及焦慮情緒較對照組明顯減輕（P＜0.001）。見表5。

表3 研究組與對照組治療前后NIHISS評分比較 （分，±s）Table 3 Comparsion of NIHISS score between the study group and control group before and after treatment （scores，±s）

表3 研究組與對照組治療前后NIHISS評分比較 （分，±s）Table 3 Comparsion of NIHISS score between the study group and control group before and after treatment （scores，±s）

組別研究組對照組t值P值n 51 51治療前14.45±3.49 14.04±2.73 t值15.305 15.677 P值＜0.001＜0.001 0.663 0.509治療后5.72±2.09 6.94±1.73 3.205 0.002

表4 研究組與對照組治療前后Barthel指數(shù)比較 （分，±s）Table 4 Comparsion of Barthel index between the study group and control group before and after treatment （scores，±s）

表4 研究組與對照組治療前后Barthel指數(shù)比較 （分，±s）Table 4 Comparsion of Barthel index between the study group and control group before and after treatment （scores，±s）

組別研究組對照組t值P值n 51 51治療前63±8.61 69±6.87 0.686 0.494治療后5.72±2.09 6.94±1.73 2.230 0.028 t值17.605 18.047 P值＜0.001＜0.001

表5 研究組與對照組治療前后HAMD及HAMA評分比較 （分，±s）Table 5 Comparsion of HAMD and HAMA scores between the study group and control group before and after treatment （scores，±s）

表5 研究組與對照組治療前后HAMD及HAMA評分比較 （分，±s）Table 5 Comparsion of HAMD and HAMA scores between the study group and control group before and after treatment （scores，±s）

組別研究組對照組t值P值n HAMD評分HAMA評分51 51治療前22.57±1.90 22.89±2.89 0.663 0.509治療后10.06±2.31 13.78±2.35 8.070＜0.001 t值29.868 17.777 P值＜0.001＜0.001治療前18.54±3.14 18.10±2.22 0.837 0.405治療后9.45±2.60 12.98±2.69 6.729＜0.001 t值15.916 10.468 P值＜0.001＜0.001

2.5 不良反應(yīng) 研究期間共11 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中研究組6 例，對照組5 例，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.102，P=0.750）。研究組最常見的不良反應(yīng)為惡心，其次為嗜睡及肝功能異常（輕度轉(zhuǎn)氨酶升高）；對照組最常見的不良反應(yīng)為頭痛、惡心。不良反應(yīng)均為輕中度，且停藥后不良反應(yīng)逐漸減輕至消退。

3 討論

研究顯示PSD可發(fā)生在卒中后的任何時間［15-16］，一般在卒中發(fā)生后的1 a 內(nèi)PSD 出現(xiàn)的概率較大，而后隨著病程延長概率逐漸降低［17］。PSD嚴重影響腦卒中患者的預后，給患者及其家庭帶來更多的身心痛苦。目前國內(nèi)外對于PSD 的具體發(fā)病原因知之甚少，大多認為PSD 是社會心理學及生物學等多因素聯(lián)合導致的［18］。研究顯示PSD 與卒中后神經(jīng)功能缺陷和認知功能損害密切相關(guān)，間接表明PSD可能是對這些生理缺陷的心理反應(yīng)［19］。另外，PSD的發(fā)生與很多社會心理因素有關(guān)，如有精神疾病史、神經(jīng)質(zhì)性格、社交孤立的人群更易在卒中后出現(xiàn)PSD［20］。

治療PSD 的總體原則是采用藥物治療、心理治療及康復訓練等綜合性治療。近年來，雖然PSD 的評價量表工具可靠，治療藥物也被證實有效，但臨床上PSD的發(fā)病率未明顯下降［15-16］，原因之一可能是臨床多認為在卒中早期用藥沒有必要，并考慮到藥物的不良反應(yīng)問題［21］；另一個原因是抗焦慮抑郁藥物種類繁多，臨床醫(yī)生很難做出最適合患者的個體化治療。一項Meta 分析比較了西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、奈非西坦等對PSD患者的療效，發(fā)現(xiàn)帕羅西汀可能是PSD 初始治療的首選藥物。SSRIs 類藥物能選擇性抑制突觸前膜對5-HT 的再攝取，目前被廣泛使用于焦慮、抑郁患者的臨床治療。隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（placebo-controlled，randomized double-blind，RCT）證實，SSRIs可有效降低PSD患者HAMD 評分及病死率［22-23］。艾司西酞普蘭是SSRIs的一類，不良反應(yīng)小，是臨床治療抑郁癥及焦慮癥的一線用藥［24］。研究發(fā)現(xiàn)草酸艾司西酞普蘭可顯著改善PSD 患者的抑郁情緒［25］。一項RCT 結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受艾司西酞普蘭治療的腦卒中患者發(fā)展為PSD的概率明顯減少［26］。該試驗中＜65歲的患者予以20 mg/d艾司西酞普蘭，而≥65歲的患者予以10 mg/d，艾司西酞普蘭在兩個人群中均有效，證明艾司西酞普蘭在老年腦卒中患者中酌情減量仍有較好的臨床效果。研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭可顯著改善大鼠的抑郁情緒并減少大鼠海馬細胞的凋亡，促進海馬區(qū)神經(jīng)再生［27］。艾司西酞普蘭還能改善焦慮抑郁動物模型中海馬、額葉部位神經(jīng)遞質(zhì)的減少，如去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺［28］。另外，艾司西酞普蘭還可通過影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）起到神經(jīng)保護作用［29］。

丁苯酞是l-丁苯酞（l-3-N-butylphthalide，1-NBP）和dl-丁苯酞（d-l-3-N-butylphthalide，dl-NBP）的混合物，是從芹菜籽中提取的。大量臨床研究證實了丁苯酞在缺血性腦卒中治療中的臨床療效及安全性［3，30-31］。丁苯酞改善缺血性腦卒中的機制較為復雜，已報道其可以減小腦梗死面積，減輕氧化應(yīng)激損傷，抑制血小板聚集，促進腦部側(cè)支循環(huán)建立，保護線粒體功能，減輕炎癥相關(guān)反應(yīng)等［32］。丁苯酞具有多途、多環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護作用，目前亦有學者將丁苯酞應(yīng)用于神經(jīng)變性疾病患者，如阿爾茲海默病、帕金森?。?3］。目前國內(nèi)外對丁苯酞在PSD中的作用報道罕見，有報道［34］顯示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合氟西汀治療PSD 的臨床療效優(yōu)于單用氟西汀，為丁苯酞軟膠囊在PSD的臨床應(yīng)用提供了新的思路。丁苯酞緩解PSD 的病理生理機制可能與其降低PSD 發(fā)病過程中的某些炎性細胞因子有關(guān)［35］；另外，丁苯酞可顯著緩解患者神經(jīng)功能缺損癥狀，減輕患者的痛苦，也從一定程度上改善了患者的心境障礙。本研究顯示丁苯酞軟膠囊與艾司西酞普蘭聯(lián)合治療可顯著改善PSD患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，并改善患者抑郁焦慮情緒，其療效優(yōu)于單用艾司西酞普蘭。

本研究中使用的藥物安全性良好，不良反應(yīng)較少，研究組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且不良反應(yīng)均為輕到中度，患者均可耐受。丁苯酞軟膠囊較常見的不良反應(yīng)為輕度肝功能異常［36］，但本研究患者均未出現(xiàn)。

丁苯酞軟膠囊和艾司西酞普蘭聯(lián)合治療可有效改善PSD 患者神經(jīng)功能缺損，顯著降低PSD 患者HAMD 和HAMA 評分，改善PSD 患者焦慮、抑郁情緒，提高患者生存及生活質(zhì)量。本研究尚存在一些不足，如為回顧性研究，樣本量較小，觀察療程較短，尚需大樣本、多中心的隨機、雙盲、對照試驗進一步評估丁苯酞軟膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療PSD的有效性和安全性。