急性播散性腦脊髓炎合并多發(fā)性神經(jīng)病的臨床研究

臧衛(wèi)周 楊 紅 張杰文

1）河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州450003 2）商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘476000

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)多樣，常見于兒童與青少年，往往繼發(fā)于前驅(qū)感染、免疫和疫苗接種后［1-3］。迄今為止，國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于急性播散性腦脊髓炎的研究已經(jīng)有200 余年的歷史，但目前對于ADEM 的診斷尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型也存在諸多爭議。急性播散性腦脊髓炎通常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，伴有周圍神經(jīng)損害的報(bào)道非常少見。本研究的出發(fā)點(diǎn)是1例34歲女性患者先后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征，在此基礎(chǔ)上收集了發(fā)病情況類似的7例患者，對8例患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在增加臨床對該病的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2017-12—2019-04 于河南省人民醫(yī)院確診為急性播散性腦脊髓炎患者41 例，其中17例進(jìn)行肌電圖檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和（或）周圍神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀；（2）磁共振提示腦和（或）脊髓出現(xiàn)脫髓鞘病變；（3）肌電圖檢查提示多發(fā)性神經(jīng)??；（4）格拉斯哥評分≥10分；（5）除外可能引起周圍神經(jīng)損害的其他疾病，如代謝和內(nèi)分泌疾病（糖尿病、尿毒癥和甲狀腺功能低下）、副腫瘤性疾病、中毒性、營養(yǎng)缺乏性及各種嵌壓性周圍神經(jīng)病。最后符合入組標(biāo)準(zhǔn)的共8 例，男3 例，女5 例，年齡15～70 歲，就診時(shí)病程1～43 d，格拉斯哥昏迷評分10～15 分。其中1 例（患者3）既往有高血壓，1 例（患者1）近1 a口服減肥藥（具體不詳），其余患者平素體健。5例患者有前驅(qū)感染史，其中2例為病毒感染，1例為胃腸道感染，2 例為上感；另外3 例無明顯誘因。8例患者的主要臨床表現(xiàn)及體格檢查見表1。

1.2 研究方法 （1）詳細(xì)收集入組患者性別、年齡、病史并做詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查及格拉斯哥昏迷評分；（2）均進(jìn)行肌電圖檢查，包括四肢肌電圖+F 波+H 反射、腦干聽覺誘發(fā)電位、四肢體感誘發(fā)電位、四肢運(yùn)動誘發(fā)電位，檢查時(shí)患者取平臥位，肢體放松；（3）患者均知情同意進(jìn)行腰椎穿刺檢查，收集腦脊液檢測常規(guī)、生化、抗酸染色、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)、腦 炎6 項(xiàng)（抗NMDAR、LGI1、GABAbR、AMPAR、CASPR2 抗體）、寡克隆帶、AQP4 抗體、副腫瘤抗體和腦脊液病毒（EBV、HSV1、HSV2、CMV），且檢測與自身免疫性疾病相關(guān)的指標(biāo)，如紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、甲功七項(xiàng)、風(fēng)濕三項(xiàng)及自身抗體譜；（4）均行磁共振檢查。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)電生理檢查 8例患者均自愿行神經(jīng)電生理檢查，結(jié)果6 例為四肢多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，2 例為神經(jīng)源性損害；4 例以軸索損害為主，另外4 例軸索及髓鞘均有損害；CMAP/SNAP、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、F波出現(xiàn)率和腦干、體感、運(yùn)動誘發(fā)電位的情況見表1。其中1例（患者4）行腦電圖檢查，結(jié)果為中度異常振幅整合腦電圖。

2.2 腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查和自身免疫疾病相關(guān)指標(biāo) 8 例患者的腦脊液壓力90～250 mmHg，正常壓力患者4 例；腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高；蛋白正常或升高，2 例患者＞3.0 g/L；1 例患者寡克隆區(qū)帶弱陽性，2 例患者寡克隆區(qū)帶陽性；8 例患者的抗酸染色、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)、腦炎六項(xiàng)、AQP4 抗體、副腫瘤抗體和腦脊液病毒檢測均未見異常。3 例患者自身免疫疾病相關(guān)指標(biāo)無異常，5 例有輕微異常。

2.3 影像學(xué)檢查 MRI 檢查示7 例存在異常信號，病灶部位多發(fā)生于大腦半球皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室周圍、腦干或脊髓白質(zhì)內(nèi)，多呈多發(fā)的點(diǎn)狀或片狀長T1長T2信號，大小不等，基本無占位效應(yīng)；治療后，5 例患者復(fù)查MRI 顯示病灶明顯縮小。典型病例的磁共振表現(xiàn)見圖1、表2。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 8 例患者均給予糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）1 g/d，連續(xù)靜滴3 d，然后改為0.5 g/d，靜滴3 d 或0.5 g/d，連續(xù)靜滴5 d；然后逐漸減量并維持8～14 周。其中3 例對激素治療不敏感者，2 例給予免疫球蛋白0.4 g/（kg·d），連續(xù)靜滴3 d；1例給予血漿置換，600 mL/次，共3 次。同時(shí)給予營養(yǎng)神經(jīng)、康復(fù)等對癥治療，并密切注意水電解質(zhì)平衡，控制并發(fā)癥。經(jīng)上述治療后，8 例患者均明顯好轉(zhuǎn)出院，平均治療時(shí)間39 d（17～73 d）。院外繼續(xù)服用嗎替麥考酚酯，平均隨訪9個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。

3 討論

本組8例患者均急性或亞急性起病，起病前多有前驅(qū)感染史，首先表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，其中7例影像學(xué)證實(shí)腦和（或）脊髓白質(zhì)受累，1例腦電圖也證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損；遲緩性癱瘓、腱反射減弱或消失等周圍神經(jīng)受損的證據(jù)也隨后出現(xiàn)，后肌電圖證實(shí)多發(fā)性神經(jīng)根受損或神經(jīng)源性損害。腦脊液檢查細(xì)胞輕度升高或正常，蛋白升高或正常，只有1例見腦脊液細(xì)胞-蛋白分離。治療上急性期激素沖擊或免疫球蛋白治療，癥狀和體征明顯改善，緩解期輔以免疫抑制劑，隨訪未見復(fù)發(fā)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累的脫髓鞘性疾病比較罕見，目前的知識均基于個(gè)案報(bào)道和小的案例分析，所以對該病的定義尚未統(tǒng)一。部分報(bào)道認(rèn)為定義為急性播散性腦脊髓神經(jīng)根神經(jīng)炎（encephalomyeloradiculoneuropathy，EMRN）更為合適［4-6］；也有報(bào)道定義為急性播散性脊髓炎伴吉蘭-巴雷綜合征（ASADEM-GBS），認(rèn)為其是一個(gè)罕見的實(shí)體［7-8］；也有人直接定義為中樞和外周脫髓鞘綜合征（combined central and peripheral demyelination，CCPD）［9-12］。不論如何定義，臨床表現(xiàn)均相似，均為急性或亞急性起病的意識障礙和肢體無力；腦脊液檢查示細(xì)胞數(shù)增多、蛋白升高；頭顱及脊髓磁共振檢查示大腦白質(zhì)和脊髓同時(shí)受累；神經(jīng)電生理檢查提示神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損傷，與本組病例部分相符。而吉蘭-巴雷綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害也有報(bào)道［13-15］，主要表現(xiàn)為早期意識障礙，腦干反射改變，貌似腦干死亡，且四肢肌力均對稱性減低，并迅速出現(xiàn)四肢肌肉萎縮，手足多汗或無汗，四肢腱反射消失，病理反射引不出；腦脊液多有細(xì)胞-蛋白分離，肌電圖示神經(jīng)源性損害，腦和脊髓見脫髓鞘病變，上述報(bào)道與本組病例不完全符合。

表1 8例急性播散性腦脊髓炎伴多發(fā)性周圍神經(jīng)病患者的臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of 8 patients with acute disseminated encephalomyelitis with multiple peripheral neuropathy

而根據(jù)本組病例的特點(diǎn)，筆者認(rèn)為定義為“ADEM/GBS 疊加綜合征”更為合適，因本組患者周圍神經(jīng)癥狀均出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累后1～6 d。影像學(xué)顯示大部分患者腦和脊髓白質(zhì)不是同時(shí)受累，肌電圖證實(shí)多發(fā)性神經(jīng)根受損或神經(jīng)源性損害；腦脊液檢查細(xì)胞輕度升高或正常，蛋白升高或正常，符合ADEM腦脊液的特點(diǎn)。治療上急性期激素沖擊治療有效。

圖1 典型病例的磁共振表現(xiàn)（患者8） A～F：起病第2天的MRI檢查，分別為T2WI、T1WI、DWI、ADC、FLAIR、增強(qiáng)；G～H：經(jīng)激素沖擊治療后復(fù)查的MRI，顯示病灶較起病時(shí)縮小Figure 1 Magnetic resonance appearance of a typical case（Patient 8）. A-F：MRI examinations on the second day of onset were T2WI，T1WI，DWI，ADC，F(xiàn)LAIR，enhanced；G-H：Re-examination after hormone shock therapy，showing that the lesions were more onset when shrinking

表2 8例患者的影像學(xué)特點(diǎn)Table 2 Imaging characteristics of 8 patients

ADEM 和GBS 大多繼發(fā)于前驅(qū)感染、免疫和接種后的免疫介導(dǎo)性脫髓鞘疾病。兩者臨床特征都具有異質(zhì)性，以至于兩者臨床分型多種多樣。MARCHIONI 等［16］耗時(shí)2～7 a 隨訪了75 例患者，其中60 例符合ADEM 的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病變分布分為腦炎型（20.0%）、脊髓炎型（23.3%）、腦脊髓炎型（13.3%）、腦脊髓神經(jīng)根神經(jīng)炎（26.7%）、脊髓神經(jīng)根神經(jīng)炎（16.7%）。目前公認(rèn)臨床分型為單相型ADEM、復(fù)發(fā)性ADEM 及多相型ADEM。吉蘭-巴雷綜合征包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病、急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病、急性運(yùn)動感覺軸索性神經(jīng)病、Miller Fisher綜合征、急性泛自主神經(jīng)病和急性感覺神經(jīng)病等各種亞型。本組病例給予激素沖擊或免疫球蛋白治療后癥狀和體征明顯改善，緩解期輔以免疫抑制劑治療，隨訪未見復(fù)發(fā)，可以推測ADEM/GBS疊加綜合征有免疫機(jī)制參與。所以，ADEM/GBS 疊加綜合征到底是歸于其中的一個(gè)變異類型還是獨(dú)立的一類疾病，尚需進(jìn)一步研究，找出其發(fā)病機(jī)制或特定致病抗體。

目前關(guān)于ADEM/GBS疊加綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚?？赡軝C(jī)制［17-20］：（1）分子模擬學(xué)說：即病毒或疫苗的某些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與中樞和周圍神經(jīng)髓鞘的某些組分相似，相似的組分會引起機(jī)體免疫系統(tǒng)的錯誤識別，產(chǎn)生自身免疫性T細(xì)胞和自身抗體，針對中樞和周圍神經(jīng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，使兩者先后或同時(shí)發(fā)生脫髓鞘，從而出現(xiàn)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床癥狀及體征。（2）遺傳易患缺陷：本組患者5 例發(fā)病前有明確的感染史，5 例存在其他系統(tǒng)的免疫異常。（3）交叉反應(yīng)學(xué)說：中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘抗原為髓鞘堿性蛋白（MBP），周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白包括P1 蛋白、P2 蛋白、髓鞘結(jié)合糖蛋白和半乳糖腦苷脂，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘堿性蛋白和P1蛋白的性質(zhì)幾乎相同，另外髓鞘結(jié)合糖蛋白也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。可見兩者具有相同的抗原成分，因此可以推測同一抗體會引起中樞和周圍的免疫應(yīng)答。GOLD等［18］也證明了P1蛋白可以同時(shí)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性神經(jīng)炎（EAN）。

本病需要與以下疾病相鑒別：（1）多發(fā)性硬化［21-27］引起的周圍神經(jīng)?。号R床上以感覺癥狀多見，表現(xiàn)為單肢針刺痛、燒灼樣痛、麻木、痛覺過敏等，呈根性和干性分布，也可表現(xiàn)為對稱或不對稱的遠(yuǎn)端肢體的無力和肌肉萎縮，甚至足下垂，肌電圖表現(xiàn)為慢性失神經(jīng)支配改變。（2）危重病性多發(fā)性周圍神經(jīng)?。阂环N繼發(fā)于危重病的感覺和運(yùn)動神經(jīng)元軸突變性疾病，其多見于膿毒血癥和多臟器功能衰竭患者。需要鑒別的是引起膿毒血癥和多臟器衰竭的重癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、重癥自身免疫性腦炎、重癥視神經(jīng)脊髓炎譜系病及重癥急性播散性腦脊髓炎。（3）副腫瘤綜合征：身體某些部位查出惡性腫瘤。

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，對急性播散性腦脊髓炎患者進(jìn)行肌電圖檢查很少，因此到底是急性播散腦脊髓炎的基礎(chǔ)上疊加吉蘭-巴雷綜合征的癥狀，還是急性播散性腦脊髓炎本身就損害周圍神經(jīng)還有待進(jìn)一步研究。本研究啟示：（1）因疾病具有異質(zhì)性，所以臨床表現(xiàn)多樣，也可能會涉及不同的系統(tǒng)，臨床醫(yī)生要全面把握。（2）要具有多元化的臨床思維，對于不能解釋的癥狀和體征，要多方面思考，才能提高專業(yè)知識和臨床科研能力。（3）臨床工作中要善于總結(jié)和發(fā)現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)患者的相似之處。