右美托咪定復合七氟醚在腦膠質瘤手術患者中的應用

張海生 張 泳 李淑萍

鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州450053

腦膠質瘤由正常細胞突變導致，患者多為中老年人。目前有關腦膠質瘤的發(fā)病機制尚未明確，與細胞通路、增殖/凋亡通路調控密切相關，并受環(huán)境、基因突變、電離輻射等多種因素影響［1-2］?；颊甙l(fā)病后，腫瘤細胞增殖迅速，可快速浸潤生長，引起神經功能損傷，影響多項功能［3］。腦膠質瘤發(fā)病初期無明顯癥狀，僅有輕度頭痛、惡心等癥狀。因患者無定期檢查習慣，多數(shù)在出現(xiàn)嚴重頭痛、癲癇、局灶性功能障礙時才到院就診，此時病情已進展到一定程度，錯失最佳治療時機。為延長患者生存期、提高治愈率，實施手術治療是首選療法［4-5］。開顱切除術是治療腦膠質瘤的主要術式，但由于腦膠質瘤發(fā)病部位特殊，患者可合并不同程度的顱內高壓，導致行手術治療時，手術刺激引起交感神經興奮，促使血壓升高，進而引發(fā)腦腫脹和腦出血，手術風險高，為降低手術風險，選擇合適的麻醉藥物尤為必要［6-7］。七氟醚是吸入麻醉藥物，可清除自由基，抑制脂質過氧化反應，發(fā)揮保護腦組織的功能［8］。單獨采用七氟醚對患者腦神經的保護效果有限，且可引發(fā)呼吸抑制，應用尚有局限，應在七氟醚基礎上加用其他有效麻醉藥物，以提高對患者腦神經的保護作用，降低手術風險［9］。右美托咪定屬于靜脈麻醉藥，可作為神經外科麻醉輔助藥物，是相對選擇性α腎上腺受體激動劑，有穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，可抑制交感神經活動，緩解缺血缺氧性神經細胞損傷，減輕術中腦腫脹及腦出血發(fā)生風險［10］。此外，右美托咪定可調節(jié)凋亡與抗凋亡蛋白平衡，調控興奮性神經遞質釋放，可進一步保護腦膠質瘤患者神經功能［11］。

目前有關右美托咪定復合七氟醚在腦膠質瘤手術患者中的應用尚少見文獻報道，僅有研究指出右美托咪定與七氟醚麻醉方案均有助于改善腦代謝，保護腦組織［12］。本研究進一步探討右美托咪定復合七氟醚對腦膠質瘤手術患者神經功能及腦損傷相關血清指標［血清誘導型一氧化氮合酶（iducible nitric oxide synthase，IN0S）及磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）水平］的影響，以指導腦膠質瘤術中實施合理麻醉。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇鄭州市第九人民醫(yī)院2018-01 2020-01 收治的76 例腦膠質瘤患者為研究對象，隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組各38 例。納入標準：（1）符合腦膠質瘤診斷標準，并經手術病理學確診［13］；（2）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級［14］Ⅱ～Ⅲ級；（3）均為初次發(fā)?。唬?）術前行血常規(guī)檢查，血紅蛋白≥100 g/L，紅細胞比積≥30%。排除標準：（1）合并凝血功能異常者；（2）有顱腦創(chuàng)傷史者；（3）腦出血史者；（4）合并彌散性腦膠質瘤，累及整個腦干（延髓、腦橋、中腦）者；（5）合并軟腦膜播散或種植的腦膠質瘤者。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可對比性。見表1。本研究經院醫(yī)學倫理委員會批準本研究（倫理審批號20190215E001），患者及家屬均知情同意。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 方法

1.2.1 術前準備：所有患者接受腦膠質瘤切除術治療，于術前常規(guī)禁食禁水8 h。于術前30 min使用硫酸阿托品注射液（安徽長江藥業(yè)有限公司，生產批號：20171015、20190204，規(guī)格：1 mg/支）肌內注射，劑量0.5 mg。

1.2.2 對照組：采用芬太尼復合七氟醚麻醉，于麻醉誘導前10 min使用生理鹽水靜脈注射，劑量1 μg/kg，連接深圳市科瑞康實業(yè)有限公司PC-900Color 型生命體征監(jiān)護儀，術中嚴密監(jiān)測患者血壓、心率指標。使用枸櫞酸舒芬太尼注射液［Eurocept BV，批準文號：H20150125，規(guī)格：375 μg（相當于舒芬太尼250μg）/支］4 μg/kg，咪達唑侖注射液（HEXAL AG，批準文號：H20160399，規(guī)格：5 mg/支）0.1 mg/kg，依托咪酯注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產批號：20171106、20190315，規(guī)格：20 mg/支）0.3 mg/kg及注射用苯磺順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產批號：20170920、20190321，規(guī)格：10 mg/支）0.2 mg/kg 行麻醉誘導。術中麻醉維持：枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg/kg，注射用苯磺順阿曲庫銨0.1 mg/kg 靜脈輸注，同時給予吸入用七氟烷（AbbVie Limited，批準文號：H20171047，規(guī)格：250 mL/瓶）1.5%～2.0%吸入麻醉。

1.2.3 觀察組：在對照組基礎上使用右美托咪定麻醉，于麻醉誘導前10 min 給予鹽酸右美托咪定注射液［成都倍特藥業(yè)股份有限公司，生產批號：20171012、20190410，規(guī)格：100 μ g（按C13H16N2計）/支］1 μg/kg 靜脈注射，麻醉誘導方案同對照組。術中麻醉維持：在對照組基礎上加用右美托咪定，給予鹽酸右美托咪定注射液0.5 μg/kg靜脈輸注5 min，隨后給予鹽酸右美托咪定注射液0.6 μg/（kg·h）持續(xù)輸注，術中適當使用肌松藥。

1.3 評價指標 （1）分別于術前1 d、術后1 d、術后3 d評估神經功能，采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）［15］評估，總分0～42 分，分值越高提示患者神經功能越差。（2）分別于入室時（T0）、切開硬腦膜時（T2）及術畢時（T3）采集患者靜脈血5 mL，以3 000 r/min的速度離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測2組患者血清INOS及PI3K水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗。（3）記錄2 組用藥不良反應，包括眩暈、呼吸抑制、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0處理數(shù)據(jù)，全部計量資料均經Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間用獨立樣本t 檢驗，組內用配對樣本t檢驗；多時點比較采用重復測量方差分析；百分比表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗，若期望值＜5，采用連續(xù)校正卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組神經功能評分比較 2 組術后1 d、3 d 時NIHSS 評分較術前1 d 降低，觀察組術后1 d、3 d 時NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 2 組腦損傷相關血清指標比較 2 組T0、T1時INOS及PI3K水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2組T2時INOS及PI3K水平較T0、T1升高，而觀察組T2時INOS及PI3K水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 不良反應 觀察組發(fā)生眩暈、惡心各1例，不良反應發(fā)生率5.26%（2/38）；對照組發(fā)生眩暈1 例，不良反應發(fā)生率2.63%（1/38）。2 組不良反應發(fā)生率比較（采用連續(xù)校正卡方檢驗），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。

表2 2組NIHSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

表2 2組NIHSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

組別觀察組對照組F，P組別F，P時點F，P組別·時點n 38 38術前1 d 14.17±2.15 14.29±2.21術后1 d 11.15±1.37 12.58±1.41術后3 d 10.03±0.79 11.52±0.94 30.537，＜0.001 87.581，＜0.001 4.120，0.018

表3 2組腦損傷相關血清指標比較 （±s）Table 3 Comparison of serum indexes related to brain injury between the two groups （±s）

表3 2組腦損傷相關血清指標比較 （±s）Table 3 Comparison of serum indexes related to brain injury between the two groups （±s）

時間n T0 T1 T2組別觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組F，P組別F，P時點F，P組別·時點38 38 38 38 38 38 INOS（μmol/L）24.82±3.74 25.15±3.25 24.35±3.38 24.76±3.29 38.69±3.47 51.14±6.82 83.967，＜0.001 519.516，＜0.001 46.711，＜0.001 PI3K（μg/L）4.15±0.57 4.26±0.61 4.38±0.49 4.41±0.64 6.34±0.71 9.18±0.83 116.525，＜0.001 771.610，＜0.001 123.768，＜0.001

3 討論

腦膠質瘤可引起惡心、嘔吐、視物模糊等癥狀，受腫瘤部位和進展程度不同影響，患者還可出現(xiàn)語言、運動等多方面障礙，患者生存期較短［16］。因腦膠質瘤造成癥狀較為嚴重，患者預后風險較高，目前仍以手術治療為主。而腦部是重要神經聚集場所，行手術治療時，易發(fā)生不同程度神經功能損傷［17］。術中創(chuàng)傷、出血可引起顱內壓異常，可進一步誘發(fā)腦缺血或腦水腫，造成腦部正常組織受損，術后易出現(xiàn)神經功能損傷，影響患者康復，病情嚴重者，有一定院內病死風險［18-19］。

鄒旭麗等［20］研究顯示，右美托咪定對腦膜瘤切除術患者有顯著麻醉效果及較高安全性，提示右美托咪定在腦部腫瘤患者中有較高應用價值?？紤]到吸入麻醉藥具有起效迅速、可控性強等優(yōu)勢，本研究進一步探討右美托咪定符合七氟醚對腦膠質瘤患者的麻醉價值，結果顯示觀察組術后1 d、3 d 時的NIHSS 評分均低于對照組，提示右美托咪定復合七氟醚可保護腦膠質瘤手術患者的神經功能，主要原因在于七氟醚為吸入麻醉藥，有鎮(zhèn)痛、肌松、順行性遺忘等功能，具有較好可控性。但七氟醚通過肺部吸入發(fā)揮麻醉效果，難以在腦膠質瘤手術區(qū)域達到足夠高的藥物濃度，單獨采用該藥不利于患者神經功能的保護［21］。本研究觀察組加用右美托咪定，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等功能，利于減輕手術刺激對患者神經功能的影響［22］。此外，右美托咪定可通過外周機制和中樞機制，抑制手術刺激引起的應激反應及過氧化反應，減少促炎性細胞因子生成，發(fā)揮保護腦部神經、減少細胞凋亡的功能，更利于患者術后神經功能的恢復［23］。

本研究還顯示，2 組T2時的INOS 及PI3K 水平均較T0、T1時升高，而觀察組T2時的INOS 及PI3K 水平均低于對照組。INOS 在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮一定作用，可利用一氧化氮的氧化應激，協(xié)助巨噬細胞對抗病原體，通常在細胞受到刺激后激活［24］。在神經系統(tǒng)中，INOS 存在于神經元中，在不同腦區(qū)呈選擇性分布，具有神經毒性作用，INOS水平升高可反饋為腦損傷進展［25］。PI3K 是磷脂酰肌醇激酶，水平異常增高可造成下游分子蛋白激酶B 發(fā)生磷酸化，可啟動INOS 表達，進一步加重腦組織損傷［26］。此外，PI3K水平與PIK3/蛋白激酶B信號通路有關，PIK3/蛋白激酶B 信號通路可維持細胞存活及增殖，并可介導多種生物學效應，在缺血再灌注損傷中，PI3K 水平升高，患者機體氧化應激增強，易于發(fā)生水腫［27-28］。研究顯示右美托咪定復合七氟醚可減輕腦膠質瘤患者術中腦損傷，主要原因在于右美托咪定可抑制交感神經活性，進而降低腦組織興奮性，改善局部血流灌注及耗氧，減輕因血流灌注和缺氧形成的腦損傷［29］。此外，右美托咪定可上調PI3K/蛋白激酶B/缺氧誘導因子1 α信號通路，減輕缺血再灌注損傷，并可激活PI3K/蛋白激酶B 信號通路，降低氧化應激反應，預防水腫發(fā)生，從而減輕腦部神經損傷，保護患者神經功能［30］。本文2 組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示將右美托咪定復合七氟醚應用于腦膠質瘤術中有較好安全性，右美托咪定復合七氟醚麻醉方案適于臨床應用。