奧氮平在預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療所致惡心、嘔吐中的臨床應(yīng)用

王 雷 王明吉

大連市友誼醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧大連 116001

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)及免疫學(xué)的飛速發(fā)展，肺癌的治療已由傳統(tǒng)化療發(fā)展成分子靶向治療及免疫治療的時(shí)代，但化療的地位仍不容忽視。非小細(xì)胞肺癌的化療以鉑類聯(lián)合第三代新藥為主，其中順鉑聯(lián)合多西他賽/紫杉醇是非小細(xì)胞肺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[2]。然而在化療的同時(shí)，會產(chǎn)生一些毒副作用，包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，降低了患者的治療依從性和生活質(zhì)量，可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)缺乏、焦慮、體力狀況評分降低、治療依從性降低、免疫力下降等嚴(yán)重后果[3]。目前化療相關(guān)惡心、嘔吐以5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的治療為主，還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中激活神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑、類固醇類等藥物，其中仍有30%的惡心、嘔吐未獲得完全的控制，惡心、嘔吐依然是造成患者生活質(zhì)量降低的重要因素[4]。奧氮平屬于非典型抗精神病藥物，是一種5-HT2A/多巴胺D2拮抗劑[5]。本研究旨在探討奧氮平用于預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療中所致惡心、嘔吐的臨床效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年11月～2019年11月就診于大連市友誼醫(yī)院的50例晚期非小細(xì)胞肺癌化療所致惡心、嘔吐患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均通過組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)診斷為ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌[6]；②年齡≥18歲；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分；④足夠的骨髓功能儲備（中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血紅蛋白≥90 g/L）；⑤足夠的腎功能儲備（血清肌酐≤1.5 mg/dL）；⑥足夠的肝功能儲備（血清總膽紅素≤1.5 mg/dL）；⑦心臟功能正常；⑧患者及家屬同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦轉(zhuǎn)移癌等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及消化系統(tǒng)可引起惡心、嘔吐的疾??；②對奧氮平有過敏史；③不能口服藥物者；④有精神疾病史者；⑤化療24 h 前已出現(xiàn)嘔吐者；⑥合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組及對照組。觀察組25例，男10例，女15例；年齡42～79歲，平均（65.32±6.76）歲；鱗癌8例，腺癌17例；吸煙9例，不吸煙16例；ECOG 評分0分2例，1 分20例，2 分3例；一線化療9例，二線化療11例，三線及以上化療5例；ⅢB期4例，Ⅳ期21例。對照組25例，男14例，女11例；年齡45～77歲，平均（62.68±6.12）歲；鱗癌11例，腺癌14例；吸煙10例，不吸煙15例；ECOG 評分0分4例，1 分17例，2 分4例；一線化療12例，二線化療10例，三線及以上化療3例；ⅢB期6例，Ⅳ期19例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)大連市友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 兩組患者均給予順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813）聯(lián)合紫杉醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001）/多西他賽（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031244））化療。順鉑聯(lián)合紫杉醇方案：化療第1天用藥，靜脈滴注順鉑，劑量25 mg/m2，連續(xù)滴注3 d，同時(shí)第1天滴注紫杉醇，滴注劑量135 mg/m2，滴注3 h，每21 天為1個(gè)周期。順鉑聯(lián)合多西他賽方案：化療第1天用藥，靜脈滴注順鉑，劑量25 mg/m2，連續(xù)滴注3 d，同時(shí)第1天滴注多西他賽，滴注劑量75 mg/m2，滴注2 h，每21 天為1個(gè)周期。

1.2.2 治療方法 對照組于化療當(dāng)天至第3天應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196）8 mg 化療前30 min 靜脈滴注，觀察組于化療前1 d 應(yīng)用奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H200110799）5 mg 每晚1次口服5 d，并于化療當(dāng)天至第3天應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg 化療前30 min 靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的惡心、嘔吐癥狀完全緩解率、生活質(zhì)量評分及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①惡心、嘔吐癥狀的完全緩解率：惡心、嘔吐癥狀的分級參考國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC version 3.0）版常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。急性化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐在化療后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，常在24 h 內(nèi)緩解；延遲性化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐發(fā)生在化療24 h后。故在化療后24 h 內(nèi)及化療第5 天分別由患者報(bào)告，醫(yī)生參照NCI CTC version 3.0版評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)0～5級進(jìn)行分級和記錄。使用5 d后以控制嘔吐和惡心完全有效為完全緩解，評價(jià)療效。②生活質(zhì)量評估：采用歐洲癌癥研究和治療組織腫瘤患者生存質(zhì)量量表（EORTC QLQ-C30 version 3.0）進(jìn)行問卷調(diào)查評估。EORTC QLQ-C30 由30個(gè)項(xiàng)目組成，包括5個(gè)功能量表（軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會功能）、3個(gè)癥狀量表（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）、6個(gè)單項(xiàng)測量項(xiàng)目（每項(xiàng)作為一個(gè)領(lǐng)域）和1個(gè)總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域，由受試者本人完成此表?；贓ORTCQLQ-C30評分手冊說明，將每個(gè)項(xiàng)目的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成0～100分。對于EORTCQLQ-C30 問卷調(diào)查，整體健康狀態(tài)評分越高表明生活質(zhì)量越高；功能性量表評分越高表明生活質(zhì)量越高；癥狀量表評分越高表明癥狀越明顯。多項(xiàng)研究顯示[7-8]，此量表的信度系數(shù)（Cronbach′s α）＞0.7，可靠性高?；颊哂谥委煹? 天填寫EORTC QLQC30 問卷。兩組患者EORTC QLQ-C30 問卷回收率為100%。③藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組應(yīng)用相關(guān)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為嗜睡、失眠、便秘、頭暈、食欲增加和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者惡心、嘔吐癥狀完全緩解率的比較

兩組患者的急性惡心、急性嘔吐完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的延遲性惡心、延遲性嘔吐完全緩解率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者惡心、嘔吐癥狀完全緩解率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者生活質(zhì)量評分的比較

觀察組患者生活質(zhì)量量表的情緒功能評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者生活質(zhì)量量表的惡心與嘔吐、食欲下降評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的總健康狀況、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會功能、疲倦、疼痛、呼吸困難、失眠、便秘、腹瀉及經(jīng)濟(jì)困難評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者生活質(zhì)量評分的比較（分，）

表2 兩組患者生活質(zhì)量評分的比較（分，）

項(xiàng)目 觀察組（n=25） 對照組（n=25） t值 P值總健康狀況功能量表軀體功能角色功能情緒功能認(rèn)知功能社會功能癥狀量表疲倦惡心與嘔吐疼痛呼吸困難失眠食欲下降便秘腹瀉經(jīng)濟(jì)困難65.22±10.32 62.51±11.24 0.569＞0.05 61.43±12.56 70.51±10.89 71.47±12.51 75.42±9.64 74.81±10.38 65.73±11.44 67.58±12.32 60.36±13.83 76.39±10.52 73.29±11.57 1.258 0.462 2.469 0.247 0.159＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05 42.34±10.72 32.54±13.84 11.30±5.52 18.52±4.93 34.43±14.85 48.65±17.54 36.82±11.85 9.61±1.56 34.91±9.46 38.20±11.21 48.27±11.45 14.84±6.78 20.87±5.46 37.67±11.49 69.65±12.30 42.57±13.42 11.49±2.12 35.77±8.38 1.423 2.956 1.127 0.893 1.147 3.475 0.834 0.285 0.196＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者的嗜睡和頭暈發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的失眠、便秘、食欲增加、ALT 升高發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌的化療仍主要以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合治療，有效率能達(dá)到20%～30%[9]?；熀蟮膼盒?、嘔吐成為含順鉑化療患者難以耐受的最主要的不良反應(yīng)，頻繁的嘔吐會導(dǎo)致進(jìn)食困難，以致營養(yǎng)缺乏，機(jī)體免疫力下降，甚至可出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂，酸堿失衡等使患者的治療效果及生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重危及生命[10]。

延腦極后區(qū)及腸嗜鉻細(xì)胞附近的迷走神經(jīng)末端廣泛存在誘導(dǎo)化療后嘔吐的受體。傳入神經(jīng)將嘔吐信號傳到腦干進(jìn)行反射處理，后將傳出信號傳遞到不同的器官和組織，引發(fā)惡心、嘔吐[11]。且化療藥物可引發(fā)腸嗜鉻細(xì)胞釋放血清素，活化迷走神經(jīng)的5-HT3 受體，后將嘔吐信號傳遞到大腦[12-13]。其一般分為外周途徑和中樞途徑。外周途徑多引發(fā)急性嘔吐（0～24 h）。中樞途徑通常表現(xiàn)為藥物引發(fā)的延遲性嘔吐（25～120 h）。目前預(yù)防惡心、嘔吐的藥物主要包括多巴胺受體拮抗劑、5-HT3 受體拮抗劑、NK-1 受體拮抗劑等。鹽酸昂丹司瓊主要下調(diào)中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT3 受體和外周神經(jīng)元的興奮性，并阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3 受體傳遞的迷走神經(jīng)傳入后區(qū)，從而對惡心嘔吐起到治療作用。大多數(shù)預(yù)防惡心、嘔吐藥物主要阻斷某一類受體，而奧氮平可阻滯惡心、嘔吐通路的多個(gè)受體[14]。

一項(xiàng)薈萃分析[15]提示奧氮平在預(yù)防延遲性惡心、嘔吐具有明顯優(yōu)勢，5 mg/d 與10 mg/d劑量的效果無明顯差異。考慮研究納入患者年齡及一般狀況，本研究給予奧氮平5 mg/d的應(yīng)用劑量。Sutherland 等[16]在一項(xiàng)奧氮平治療腫瘤相關(guān)惡心、嘔吐的研究中，提示奧氮平對于急性嘔吐未見明顯療效，在延遲性惡心、嘔吐的預(yù)防上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.71和1.28。在奧氮平應(yīng)用劑量上5 mg/d 與10 mg/d 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但低劑量奧氮平其不良反應(yīng)明顯減少。Osman 等[17]在奧氮平聯(lián)合昂丹司瓊、地塞米松對比昂丹司瓊、地塞米松的研究中，顯示急性惡心組緩解率分別為86.0%和71.6%（P=0.086），延遲性惡心組緩解率分別為72.0%和30.9%（P＜0.001）；急性嘔吐組緩解率分別為86.0%和74.1%（P=0.127），延遲性嘔吐組緩解率分別為72.0%和29.6%（P＜0.001）；聯(lián)合奧氮平組主要不良反應(yīng)為1、2級嗜睡及鎮(zhèn)靜。Shivaprakash 等[18]對于奧氮平對比阿瑞匹坦預(yù)防應(yīng)用阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案化療的乳腺癌患者惡心、嘔吐的研究顯示，奧氮平組和阿瑞匹坦組的急性惡心嘔吐緩解率分別為85%和81%（P=0.661），延遲性惡心、嘔吐的緩解率分別為85%和74%（P=0.233），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，兩組的急性惡心、急性嘔吐完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組的延遲性惡心、延遲性嘔吐完全緩解率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與上述多項(xiàng)研究基本一致。

Tan 等[19]就奧氮平聯(lián)合阿扎司瓊和地塞米松對比阿扎司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防化療誘導(dǎo)的惡心、嘔吐的研究，對于高致吐性化療藥物所致的延遲性惡心、嘔吐的完全緩解率分別為60.64%和30.43%（P＜0.05）；奧氮平組EORTC QLQ-C30 功能評分在總健康狀況、情緒功能、社會功能、疲倦、惡心和嘔吐、失眠、食欲下欲有明顯優(yōu)勢（P＜0.01）。本研究中，觀察組生活質(zhì)量量表的情緒功能評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組生活質(zhì)量量表的惡心與嘔吐、食欲下降評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？紤]奧氮平作為抗精神疾病用藥，對于情緒功能及食欲方面，可能具有更好的療效。

在安全性上，多項(xiàng)研究[20-22]顯示聯(lián)用奧氮平組不良反應(yīng)主要以嗜睡、乏力、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高為主，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究不良反應(yīng)方面，觀察組患者的嗜睡和頭暈發(fā)生率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究基本一致。本研究嗜睡及頭暈癥狀發(fā)生率較高，但未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)可耐受，停藥1～2周后癥狀均消失。結(jié)合以上研究，奧氮平可作為預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌化療惡心、嘔吐的優(yōu)選藥物，但作為止吐藥物在臨床上的應(yīng)用仍需密切監(jiān)測其不良反應(yīng)。本研究樣本量較少，需要更大樣本的研究。

綜上所述，奧氮平在預(yù)防晚期非小細(xì)胞患者化療所致的延遲性惡心、嘔吐中效果更佳；其不良反應(yīng)增加主要有嗜睡、頭暈等，不良反應(yīng)可控，但應(yīng)用的同時(shí)仍需監(jiān)測其不良反應(yīng)；在生活質(zhì)量上對于情緒功能、失眠、食欲方面有明顯提高。