骨改良藥物治療是乳腺癌骨轉移的基本治療

文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

骨轉移長期以來一直是腫瘤治療中困擾臨床的重要問題之一，近年來隨著治療方法的改進晚期癌癥患者生存時間不斷延長，患者出現(xiàn)骨轉移以及發(fā)生骨相關事件的風險明顯增加。2021年1月9日“2020 乳腺癌北方沙龍年度進展回顧”以“線上+線下”形式在北京舉行，大會主席、中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長兼秘書長、乳腺癌專委會主任委員江澤飛教授介紹，本次會議專家陣容強大，宋爾衛(wèi)院士應邀做了乳腺癌轉化研究的專題報告，會議邀請王樹森教授和袁芃教授分別就2020 中國乳腺癌骨轉移診療專家共識和骨改良藥物關鍵臨床研究結果進行了解讀，已連續(xù)舉辦18屆的北方沙龍已成為我國乳腺癌領域專家學者共同分享學術信息和加強合作的重要學術平臺。

骨轉移引發(fā)多種并發(fā)癥

中山大學腫瘤醫(yī)院內科乳腺病區(qū)主任王樹森教授在題為“乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識解讀”的報告中介紹說，世界范圍內乳腺癌占新發(fā)癌癥病例的11.7%，乳腺癌占女性新發(fā)癌癥病例的24.5%，乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率為19.2%，排名第一。世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署（WHO/IARC）最新發(fā)布的《2020 全球癌癥報告》中披露，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌種。

王樹森教授出席學術報告會

王樹森教授介紹，晚期乳腺癌中骨轉移發(fā)生率高達65%～75%，骨轉移引起的常見并發(fā)癥有骨痛、高鈣血癥、骨折、脊髓壓迫等，這些并發(fā)癥嚴重影響患者生活質量甚至危及生命。從2007年起中國乳腺癌骨轉移共識不斷更新，對于指導骨轉移臨床治療起到了積極作用?！度橄侔┕寝D移和骨相關疾病臨床診療專家共識（2014版）》指出，早期的骨改良藥物臨床研究中骨痛和高鈣血癥常被認為是骨相關事件（SREs），F(xiàn)DA 在《腫瘤藥物臨床試驗的研究終點指南》 中明確規(guī)定SREs 包括病理性骨折、骨手術、骨放療、脊髓壓迫4種，最新在TBCR 發(fā)表的《乳腺癌骨轉移中國專家共識2020版》 更新了SREs的概念。

王樹森教授指出，乳腺癌骨轉移常見的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性溶骨性病變，但有些溶骨性改變經過治療后表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對這部分患者應追溯其首診時的X線或CT影像以明確是否存在溶骨性改變。溶骨性骨轉移是一個惡性循環(huán)過程，轉移瘤促進骨質溶解，骨質溶解進一步促進轉移瘤生長。轉移瘤細胞作為循環(huán)的起始促進骨細胞等過度釋放RANKL，促進破骨細胞的分化和活化，加速骨質的溶解過程。骨質內儲存了大量的可以促進腫瘤生長的生長因子，骨溶解的加速可以促進這些細胞因子的釋放與活化，這一惡性循環(huán)不僅加速了骨質破壞的過程，同時促進了骨轉移瘤的進展并導致破壞性骨相關事件。

王樹森教授強調，SREs 嚴重影響晚期腫瘤患者生活質量，包括疾病帶來的經濟負擔、活動障礙、骨折后恢復期長、脊髓壓迫導致疼痛與麻木、住院門診就醫(yī)帶來的不便、情緒惡化、嚴重骨痛、功能不良等，在沒有發(fā)生病理性骨折情況下骨轉移一般不直接威脅患者生命，但骨轉移導致的疼痛可嚴重影響患者生活質量，不合并內臟轉移的患者如能很好地控制骨轉移則生存期相對較長。

骨轉移多種診療方法

王樹森教授介紹，ECT是骨轉移初篩手段，具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝病灶、全身成像等優(yōu)點，但特異性較低，不能提示病變是成骨性病變還是溶骨性病變，也不能顯示骨破壞程度等缺點。ECT 被推薦可用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛、發(fā)生病理性骨折或高鈣血癥等可疑骨轉移時的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于T3N1M0以上局部晚期乳腺癌和復發(fā)轉移乳腺癌的常規(guī)檢查。

其他乳腺癌骨轉移診斷方法還有X線、CT、MRI、PET-CT、骨活檢等。X線平片是骨轉移診斷的基本方法，具有直觀、診斷特異性高的優(yōu)點，但存在靈敏度低的缺點；骨CT掃描是診斷骨轉移最重要的影像學方法，對骨皮質破壞的診斷更靈敏，靈敏度和特異度均較高，可以區(qū)分成骨性病變或溶骨性病變；MRI 掃描診斷骨轉移靈敏度高，提示病變侵襲范圍準確，但特異性低于CT，但脊柱MRI檢查對于了解脊髓是否受壓和脊柱穩(wěn)定性，了解骨轉移的手術和放療適應證很重要；PET-CT 可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉移的異常信號，敏感性和特異性都很高，但目前PET-CT的骨轉移診斷價值有待進一步研究，臨床不作為常規(guī)推薦。骨活檢是診斷乳腺癌骨轉移的金標準，針對臨床可疑骨轉移病灶尤其是不含軟組織轉移或內臟轉移的單發(fā)骨病灶或臨床病情判斷不確定的骨病變，應考慮進行骨穿刺活檢以明確病理診斷。

王樹森教授說，乳腺癌骨轉移的治療目標是預防和治療SREs，緩解疼痛，恢復功能改善生活，控制腫瘤進展延長生存期。治療的基本原則是根據(jù)分類治療原則決定全身抗腫瘤藥物治療，骨改良藥物是乳腺癌骨轉移的基本治療藥物，合理的局部治療可以控制骨轉移癥狀。治療乳腺癌骨轉移首先是抗腫瘤治療，確診乳腺癌后要根據(jù)患者病情選擇手術、放療、化療、內分泌治療、分子靶向治療、免疫治療等方法進行抗腫瘤治療；當出現(xiàn)骨轉移后可采用化療、內分泌治療、分子靶向治療、免疫治療等治療方法；出現(xiàn)骨痛后可采取鎮(zhèn)痛治療、支持治療，骨改良藥物可用于骨轉移早期治療和鞏固治療。

The Oncologist 雜志全文發(fā)表的由王樹森教授團隊發(fā)起的旨在探索ER陽性晚期乳腺癌維持治療的FANCY 研究，是首個探索在一線化療后乳腺癌患者使用氟維司群500毫克單藥內分泌維持治療的研究，研究共納入58例一線化療取得CR、PR、SD的HR陽性或Her2陰性的晚期乳腺癌患者，采用氟維司群500毫克作為內分泌維持治療方案，中位隨訪32.6個月。結果顯示，使用氟維司群維持治療的臨床獲益率（CBR）為76%，客觀緩解率（ORR）為14%，氟維司群維持治療的中位PFS 達16.1個月，研究整體安全性數(shù)據(jù)良好。對于化療、Her2陽性復發(fā)轉移乳腺癌國內外指南都推薦分層治療。此外對于乳腺癌化療、Her2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療，國內外指南都推薦分層治療。

王樹森教授介紹，乳腺癌骨轉移放射治療的目標是在腫瘤患者的生存時間內，預防或減輕因骨轉移病灶帶來的癥狀或功能障礙，放射治療方式可以選擇外照射、立體定向放療、放射性核素治療等。放療用于乳腺癌骨轉移治療的主要作用是減少病理性骨折風險，緩解骨疼痛，放療與骨改良藥物和針對分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合可以有效提高療效性。乳腺癌骨轉移手術治療的目標是減少骨轉移相關并發(fā)癥，手術方式有病灶清除加內固定術、單純內固定術、病灶切除加人工關節(jié)置換術、脊髓受壓后的減壓與脊柱穩(wěn)定重建術等。鎮(zhèn)痛治療是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法，鎮(zhèn)痛藥物有非甾體抗炎藥、阿片類藥物和輔助用藥，常用的非甾體抗炎藥有乙酰氨基酚、布洛芬等，常用的阿片類止痛藥物有嗎啡緩釋片、可待因等。骨轉移鎮(zhèn)痛治療應遵循WHO 癌癥三階梯止痛指導原則，輕度疼痛可使用非甾體抗炎藥±輔助用藥，中度疼痛使用弱阿片類藥物±非甾體抗炎藥±輔助用藥，疼痛持續(xù)或加重可使用強阿片類藥物±非甾體抗炎藥±輔助用藥。

骨改良藥是基本用藥

王樹森教授說，2014版中國乳腺癌骨轉移診療專家共識進行了術語更新，為了便于后續(xù)添加新型藥物如破骨細胞抑制劑等，專家共識將雙膦酸鹽類藥物更名為“骨改良藥物”，骨改良藥物包括既往的雙膦酸鹽（BPs）類藥物和新的單克隆抗體類藥物地舒單抗。2010年11月美國FDA批準地舒單抗用于預防實體瘤骨轉移患者的SREs，2020年11月國家食品藥品監(jiān)督管理局批準地舒單抗用于預防實體瘤骨轉移和多性骨髓瘤引起的骨相關事件，2020版中國專家共識依據(jù)“Study136”對地舒單抗做了使用推薦。

王樹森教授介紹，雙膦酸鹽是無機的焦磷酸鹽的有機類似物，雙膦酸鹽類藥物的作用機制是雙膦酸鹽與礦化骨基質中的羥磷灰石結合，在骨吸收過程中破骨細胞內化雙膦酸鹽作為類似物阻斷甲羥戊酸途徑，最終誘導破骨細胞凋亡。目前已有三代雙膦酸鹽類藥物問世，第一代雙膦酸鹽藥物是氯膦酸二鈉，第二代雙膦酸鹽藥物是帕米膦酸二鈉，第三代雙膦酸鹽藥物是唑來膦酸或依班膦酸，不同的雙膦酸鹽類藥物分別有不同的用法用量。新型骨改良藥物地舒單抗是一種人IgG2 單克隆抗體，其作用機制是通過靶向結合RANKL（NF-κB受體激活劑配體）抑制破骨細胞的形成、功能和存活，可用于治療和預防SREs、高鈣血癥、骨轉移引起的骨痛，推薦劑量是120毫克每4周給藥一次，皮下注射。

王樹森教授特別強調說，骨改良藥物的使用有其適應證和用藥時機，推薦使用骨改良藥物的情況包括，骨轉移引起的高鈣血癥；ECT異常，X線或CT或MRI 證實的骨轉移；骨轉移引起骨痛、ECT異常，X線正常且CT或MRI 也未顯示骨破壞；ECT異常，X線正常但CT或MRI 顯示骨破壞；影像學診斷是骨破壞即使沒有骨痛的癥狀。不推薦使用骨改良藥物的情況有ECT異常，X線正常且CT或MRI未顯示骨破壞，存在骨轉移風險的患者但無影像學骨轉移證據(jù)。

王樹森教授指出，使用骨改良藥物首先要關注患者血鈣水平，在使用骨改良藥物前要糾正已經存在的低鈣血癥，建議每日補充鈣劑和維生素D；第二在給藥方式選擇上與第一和第二代雙膦酸鹽類藥物相比，第三代雙膦酸鹽類藥物具有輸液時間更短的優(yōu)勢，地舒單抗通過皮下注射給藥，門診治療更為方便；第三是藥物聯(lián)合使用問題，不同類型的骨改良藥物不能聯(lián)用，骨改良藥物可以與放療、化療、內分泌治療等聯(lián)用；第四是要關注患者腎功能，使用地舒單抗時不需要根據(jù)腎功能調整劑量，對于肌酐清除率小于30毫升/分鐘或透析患者治療時應密切監(jiān)測以防發(fā)生低鈣血癥。雙膦酸鹽類藥物通過腎臟排泄，在肌酐清除率大于30毫升/分鐘的輕度或中度腎功能不全的患者中無需調整劑量，但對于肌酐清除率小于30毫升/分鐘的嚴重腎功能不全患者，應先評估治療的風險和獲益，此外還要關注下頜骨壞死情況并在藥物治療前采取適當?shù)念A防措施。

王樹森教授介紹，雙膦酸鹽用于治療乳腺癌骨轉移已有用藥2年以上的安全數(shù)據(jù)，地舒單抗治療乳腺癌骨轉移已有用藥3年以上的安全數(shù)據(jù)。骨改良藥物的停藥指征是在使用中監(jiān)測到明確與骨改良藥物相關不良反應，治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)重要臟器轉移危及生命，臨床醫(yī)生認為基于患者病情判斷需要停藥，但經過其他抗腫瘤治療骨痛有效緩解不是停藥的指征。骨生化標志物可反映骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度，研究顯示基線和治療中的骨生化標志物水平與骨轉移患者預后相關，在晚期癌癥伴骨轉移患者中常伴有uNTX 水平升高，通過骨改良藥物的治療使uNTX 水平正?；兄鷾p少SREs 發(fā)生。此外，在有關減少抗腫瘤治療引起的骨質丟失（CTIBL）研究方面，ABCSG-12 研究發(fā)現(xiàn)，絕經期前乳腺癌婦女每6個月注射唑來膦酸4毫克，5年隨訪結果顯示唑來膦酸可有效預防治療相關骨丟失。ABCSG-18 研究發(fā)現(xiàn)，對于絕經后接受芳香化酶抑制劑輔助治療的乳腺癌患者，每6個月使用地舒單抗60毫克能有效減少骨折發(fā)生和增加骨密度，與安慰劑組相比地舒單抗組的無病生存率顯著提高。王樹森教授最后強調，乳腺癌骨轉移診療涉及乳腺內科、乳腺外科、影像科、病理科、放療科及骨科等多個學科的醫(yī)生共同參與，多學科團隊（MDT）討論意見對確定患者最優(yōu)診療方案具有重要意義。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院袁芃教授在題為“地舒單抗關鍵臨床研究數(shù)據(jù)解讀”的報告中介紹說，“地舒單抗與唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉移研究”（Study136）是一項隨機、雙盲、對照研究，結果顯示研究的主要終點即首次出現(xiàn)SREs時間地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組，風險下降18%，次要終點即首次及隨后出現(xiàn)SREs的時間（多事件分析），地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組，風險下降23%。安全性分析顯示，在地舒單抗組對比唑來膦酸組的20 項存在差異的不良反應中，18 項地舒單抗組更優(yōu)，特別是腎臟相關不良反應、急性期反應等的發(fā)生率顯著更低，下頜骨壞死（ONJ）發(fā)生率兩組均低，無統(tǒng)計學差異。另外，地舒單抗對破骨細胞誘導的骨吸收有更大的抑制作用，研究顯示對于骨轉換標志物的抑制作用地舒單抗組更優(yōu)，有助更好地預防與減少SREs 發(fā)生。

袁芃教授介紹，一項涵蓋乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多種晚期惡性腫瘤的聯(lián)合分析共入組患者達到5700多例，研究顯示在骨轉移患者中首次發(fā)生SREs的時間地舒單抗組顯著延長17%，多次SREs風險顯著降低18%。探索性研究發(fā)現(xiàn)不同亞組降低SREs 風險地舒單抗組均優(yōu)于唑來膦酸組。安全性分析顯示，地舒單抗腎功能損害發(fā)生率明顯低于唑來膦酸組，已存在腎功能損害的患者地舒單抗不需要調整用藥劑量，對于骨轉換標志物的抑制作用地舒單抗組更強，地舒單抗為晚期惡性腫瘤骨轉移患者預防SREs 提供了一種更好的新選擇。

江澤飛教授在會議最后的總結報告中回顧2020年不同分子分型、不同階段乳腺癌診療方面所取得的工作成果并分享了2021年工作規(guī)劃。江澤飛教授說，在十七八年前國外就已有了療效很好的靶向藥物，但當時我國乳腺癌患者卻普遍面臨用不到用不起的困境。近年來在國家政策扶持下國產靶向藥物的上市以及國外新藥的引入，極大地提高了靶向藥物的臨床可及性，使我國乳腺癌患者不再囿于無藥可用和負擔沉重的困境。與此同時在綜合考慮藥物安全性、有效性及藥物可及性等因素后，中國學者將不同推薦級別的治療方案寫入《CSCO BC 診療指南》用于指導臨床實踐，未來還將嘗試采取人工智能等更多方法為患者提供更加優(yōu)化的精準治療方案。

江澤飛教授說，近年來免疫療法在腫瘤治療領域發(fā)展迅速并取得了驕人成績，乳腺癌治療步入免疫療法探索時代。乳腺癌屬于免疫治療中的“冷”腫瘤，經過學者們不斷的探索研究發(fā)現(xiàn)免疫療法在三陰性乳腺癌治療中表現(xiàn)出了良好的療效，由我國學者牽頭的相關大型臨床研究正在積極開展中。江澤飛教授認為，未來在新冠肺炎疫情防控常態(tài)化情況下不能中斷學術交流，通過充分發(fā)揮互聯(lián)網優(yōu)勢可以讓大家及時聽到行業(yè)聲音，分享學術進展。