雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合FOLFOX4 方案對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者腸道菌群與免疫功能的影響

隋孝忠

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬青島市即墨區(qū)中醫(yī)醫(yī)院普外科，山東 青島 266200）

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其早期癥狀不明顯，但隨著病情發(fā)展，患者逐漸表現(xiàn)出排便習(xí)慣改變、腹瀉、便血等癥狀，晚期則出現(xiàn)貧血、體質(zhì)量下降等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并危及患者生命[1]。手術(shù)治療是早中期結(jié)直腸癌患者常用的治療方法，但術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后需進(jìn)行化療。FOLFOX4化療以奧沙利鉑為主，其屬于第3代鉑類抗癌藥，是結(jié)直腸癌患者術(shù)后治療中的常用藥物，但術(shù)后單純給予奧沙利鉑為主的FOLFOX4化療，患者易出現(xiàn)腹瀉、感染等不良反應(yīng)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是一種微生物制劑，其能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制有害菌類產(chǎn)生，從而改善腸道內(nèi)環(huán)境，達(dá)到良好的治療效果，且安全性佳[2]。本研究旨在探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者腸道菌群與免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬青島市即墨區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2017年5月至2020年3月收治的102例結(jié)直腸癌術(shù)后患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各51例。對(duì)照組患者病程2～12個(gè)月，平均（5.75±2.72）個(gè)月；年齡30～57歲，平均（42.54±6.56）歲；其中女性24例，男性27例；結(jié)腸癌28例，直腸癌23例；開腹手術(shù)24例，腹腔鏡手術(shù)27例；TNM分期Ⅱ期30例，Ⅲ期21例。觀察組患者病程2～11個(gè)月，平均（4.89±1.92）個(gè)月；年齡31～59歲，平均（43.68±6.29）歲；其中女性23例，男性28例；結(jié)腸癌29例，直腸癌22例；開腹手術(shù)23例，腹腔鏡手術(shù)28例；TNM分期Ⅱ期31例，Ⅲ期20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：因結(jié)腸癌行手術(shù)治療者，術(shù)后具備化療指征者；預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月者；入組前未接受過相關(guān)藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腸梗阻、腸穿孔等癥狀者；對(duì)本研究所使用藥物過敏者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或家屬對(duì)本研究知情并同意。

1.2 方法對(duì)照組患者實(shí)行以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX4化療方案：術(shù)后第1天給予注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296，規(guī)格：50 mg/支），130 mg/m2奧沙利鉑溶解于500 mL5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注2～4 h，術(shù)后第1、2天給予注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391，規(guī)格：100 mg/支）200 mg/m2靜脈滴注2 h后，給予注射用氟尿嘧啶（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050981，規(guī)格：250 mg/支）400 mg/m2靜脈滴注2 h，21 d為1個(gè)化療周期，共進(jìn)行3個(gè)化療周期的治療。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g/粒）治療，0.84 g/次，2次/d，治療周期為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①分別于治療前后以生理鹽水稀釋兩組患者0.1 g新鮮糞便，接種至不同的培養(yǎng)基，采用抽氣換氣法培養(yǎng)雙歧桿菌和乳酸菌，72 h后進(jìn)行計(jì)數(shù)，在37 ℃有氧環(huán)境下培養(yǎng)大腸桿菌和糞腸球菌，48 h后進(jìn)行計(jì)數(shù)，采用半自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行鑒定。②分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，外周血CD4+、CD8+百分比采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患者治療期間白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、皮膚色素沉著、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用[例(%)]及表示，行χ2及t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腸道菌群水平兩組患者糞便大腸桿菌水平在治療后均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，而兩組患者糞便糞腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌水平在治療后均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 免疫功能兩組患者外周血C D 4+百分比和CD4+/CD8+比值在治療后均升高，且觀察組高于對(duì)照組，而兩組患者外周血CD8+百分比在治療后均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者腸道菌群水平比較( , IgCFU/g)

表1 兩組患者腸道菌群水平比較( , IgCFU/g)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 大腸桿菌 糞腸球菌 雙歧桿菌 乳酸桿菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 10.57±0.89 9.05±0.74* 6.36±0.44 7.49±0.47* 7.74±0.69 8.23±0.56* 6.21±0.23 6.84±0.36*觀察組 51 10.59±0.78 8.39±0.66* 6.42±0.37 8.35±0.61* 7.56±0.42 9.46±0.65* 6.15±0.31 7.65±0.61*t 值 0.121 4.753 0.745 7.975 1.591 10.238 1.110 8.167 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較()

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。

CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 28.07±6.32 32.12±5.39* 25.86±2.03 21.27±2.49* 1.09±0.32 1.51±0.22*觀察組 51 27.95±6.27 36.68±5.65* 26.05±2.26 18.49±2.78* 1.07±0.27 1.98±0.38*t 值 0.134 5.458 0.125 5.596 0.341 7.644 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05組別 例數(shù)

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌是發(fā)生在結(jié)腸和直腸的惡性腫瘤，統(tǒng)稱為大腸癌。目前臨床中常以手術(shù)方式進(jìn)行治療，術(shù)后需進(jìn)行化療以阻礙癌細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。奧沙利鉑能夠產(chǎn)生烷化結(jié)合物阻礙細(xì)胞蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸的合成，從而起到抗腫瘤的作用，但其單獨(dú)用藥會(huì)增加患者治療過程中的不適感，可增加雙歧桿菌三聯(lián)活菌，其能增加胃腸道的有益菌群，糾正腸道菌群紊亂，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

結(jié)直腸癌的發(fā)生與腸道菌群環(huán)境有關(guān)，腸道菌群紊亂可改變機(jī)體代謝能力，同時(shí)厭氧菌的代謝物能促進(jìn)致癌物質(zhì)產(chǎn)生，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[3-4]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌能夠直接定植于腸道，補(bǔ)充益生菌，并且能夠降低腸道定植部位的氧濃度以阻礙大腸桿菌等致病菌的繁殖，此外其還能夠結(jié)合腸黏膜上皮促進(jìn)腸道菌群生物屏障的形成，提高黏膜免疫屏障的能力[5]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者糞便大腸桿菌水平低于對(duì)照組，而糞便糞腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌的水平高于對(duì)照組；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合奧沙利鉑能夠改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者腸道菌群紊亂現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)病情恢復(fù)。

麻醉、手術(shù)、飲食等原因可導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)免疫功能下降。CD4+屬于輔助性T淋巴細(xì)胞，其能夠分泌免疫細(xì)胞因子促進(jìn)淋巴細(xì)胞的功能，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制病情惡化。CD8+能夠抑制B細(xì)胞抗體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)病情發(fā)展。雙歧桿菌三聯(lián)活菌能夠提高胃腸道巨噬細(xì)胞的吞噬功能，同時(shí)延長(zhǎng)T淋巴細(xì)胞壽命，抑制炎性因子釋放，提高患者機(jī)體免疫力[6]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者外周血CD4+百分比和CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，而外周血CD8+百分比低于對(duì)照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合奧沙利鉑能夠提高結(jié)直腸癌術(shù)后患者的免疫功能。

綜上，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合FOLFOX4化療能夠調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌術(shù)后患者的腸道菌群，改善患者免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，值得臨床推廣。但本研究樣本量較少，仍需擴(kuò)大樣本量研究。