阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征型高血壓的診治進(jìn)展

顧春苓，鄭 俊

（1.上海市寶山區(qū)顧村鎮(zhèn)菊泉新城社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科，上海 201907；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200001）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）是一種較為常見的睡眠呼吸調(diào)節(jié)障礙性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為睡眠打鼾與短時(shí)間呼吸暫停，該病多發(fā)于中年肥胖男性，而女性絕經(jīng)后患病率有明顯增加[1]。高血壓是一種可控但需終身治療的臨床常見心血管疾病，指血液在血管流動中對血管壁造成的壓力值持續(xù)高于正常水平。研究表明，我國高血壓患病率一直呈現(xiàn)走高趨勢，有35%～90%的OSAHS患者同時(shí)合并高血壓，而40%～60%的高血壓患者伴有OSAHS，且頑固性高血壓與OSAHS關(guān)系更為密切，OSAHS患者中頑固性高血壓患病率高達(dá)83%，均表明OSAHS與高血壓關(guān)系緊密[2]。目前，臨床對于OSAHS型高血壓發(fā)病機(jī)制研究較少，只推測可能與OSAHS導(dǎo)致的夜間慢性間歇性缺氧、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)破壞、高胸腔負(fù)壓及激素變化有關(guān)。本文就OSAHS型高血壓的診治進(jìn)展作以下綜述。

1 OSAHS 型高血壓臨床表現(xiàn)

OSAHS型高血壓患者其血壓水平與正常人相差極大，正常人血壓晝夜波動一般呈“勺型血壓”型曲線波動，指上午6時(shí)至10時(shí)與下午4時(shí)至8時(shí)血壓會出現(xiàn)兩個(gè)高峰曲線，而夜間血壓水平由于交感神經(jīng)興奮減弱，迷走神經(jīng)興奮增強(qiáng)，使得血壓下降，一般會低于白天血壓水平。而OSAHS型患者高血壓則正好相反，夜間血壓水平不僅不低于白天，甚至反向增高，其血壓曲線呈“非勺型血壓”或“反勺型血壓”曲線[3]。有研究表明，OSAHS型高血壓患者其血壓曲線呈“反勺型血壓”時(shí)會加大靶器官損傷程度，提高損傷概率，而進(jìn)行針對OSAHS治療后，其血壓值明顯降低，且OSAHS型高血壓患者晝夜血壓節(jié)律得到有效改善，使得高血壓相關(guān)靶器官損害程度明顯減輕，良性循環(huán)下高血壓患者發(fā)病率和病死率也同步降低[4]。OSAHS不僅只對高血壓患者夜間血壓造成影響，對白天血壓也表現(xiàn)出了明確的劑量效應(yīng)。當(dāng)OSAHS型高血壓患者夜間睡眠時(shí)低通氣狀態(tài)持續(xù)時(shí)間越長，短時(shí)間呼吸暫停次數(shù)越多，患者白天血壓水平也會同步增高，呈現(xiàn)正相關(guān)狀態(tài)，即使患者處于白天意識清醒，且呼吸正常，無缺氧情況下，其交感神經(jīng)活性也依舊維持在較高水平。

高血壓藥品并不具有耐藥性特點(diǎn)，但由于高血壓在一般情況下會呈現(xiàn)出不斷加重的特點(diǎn)，導(dǎo)致藥物治療控制血壓的效果逐漸減弱，單藥無法控制血壓時(shí)可采用聯(lián)合藥物控制血壓水平。當(dāng)患者降壓藥品使用≥3種，卻依舊無法將血壓控制在正常范圍，即可判斷患者高血壓已具有耐藥性，耐藥性高血壓患者與非耐藥性高血壓患者相比，其心血管事件發(fā)病率與病死率大幅增加。有研究表明，耐藥性高血壓繼發(fā)于其他疾病的比例高達(dá)30%左右，而OSAHS是耐藥性高血壓患者常見并發(fā)疾病，也是耐藥性高血壓與難治性高血壓其主要原發(fā)病因之一[5]。有研究者通過對比OSAHS合并耐藥性高血壓患者是否經(jīng)受OSAHS規(guī)范化治療發(fā)現(xiàn)，凡接受OSAHS規(guī)范化治療患者，其血壓水平明顯降低，這一研究結(jié)果表明，耐藥性高血壓患者治療流程中應(yīng)推廣OSAHS診斷治療，可使耐藥性高血壓患者血壓水平得到有效控制[6]。

2 OSAHS 型高血壓的發(fā)病機(jī)制

2.1 內(nèi)皮損傷與炎癥反應(yīng)在人體生理機(jī)制中，局部血管收縮舒張、血管平滑肌增生、抑制血小板凝聚等調(diào)節(jié)血管功能的生理過程均有血管內(nèi)皮參與調(diào)節(jié)，因而血管內(nèi)皮因子也是動脈硬化發(fā)展過程中最常用檢測指標(biāo)。內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損是血管內(nèi)皮功能障礙的主要表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS導(dǎo)致的呼吸暫停會導(dǎo)致人體出現(xiàn)缺氧，使得人體一氧化氮生物利用度降低、凝血功能發(fā)生異常，且呼吸暫停引起的低血氧癥會對OSAHS患者血管內(nèi)皮造成一定損傷，影響一氧化氮形成，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，而這些癥狀均會引發(fā)以高血壓為代表的一系列心血管疾病，包括心律失常、心肌梗死、精神異常等，內(nèi)皮細(xì)胞短期暴露在低氧狀態(tài)下會導(dǎo)致血管張力與血流動力學(xué)出現(xiàn)變化，但這種變化可進(jìn)行可逆性調(diào)節(jié)，阻力- 血管內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張遲鈍指內(nèi)皮細(xì)胞存在慢性缺氧應(yīng)激時(shí)，人體血管出現(xiàn)平滑肌增殖與纖維化，使患者心血管系統(tǒng)與周圍組織產(chǎn)生不可逆性重構(gòu)[7-8]。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，健康人群的血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）與腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平均明顯低于中重度OSAHS患者，表明血管內(nèi)皮功能受損所引發(fā)的慢性全身性炎癥反應(yīng)與OSAHS型高血壓關(guān)系密切，OSAHS型高血壓患者內(nèi)皮依賴性血管舒張能力受損可能與血漿可溶性內(nèi)皮因子水平過高有關(guān)，亦發(fā)現(xiàn)單純高血壓患者的血管舒張能力明顯高于OSAHS型高血壓患者；且OSAHS型高血壓患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張能力低于具有相同缺氧暴露，但并無并發(fā)OSAHS型高血壓的患者，但目前OSAHS患者血漿內(nèi)可溶性內(nèi)皮因子水平升高原因尚不明確[9]。雖然近年來諸多研究表明以上指標(biāo)均已被證實(shí)可作為OSAHS型高血壓診斷與預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，但有關(guān)OSAHS為何會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和全身性炎癥的具體病因尚未知曉，有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2.2 白日嗜睡情況與夜間睡眠質(zhì)量目前，有關(guān)OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與睡眠質(zhì)量下降所誘發(fā)諸多心血管疾病問題已成OSAHS型高血壓發(fā)病機(jī)制研究熱點(diǎn)。OSAHS患者由于舌體肥大后墜，導(dǎo)致夜間睡眠時(shí)會反復(fù)出現(xiàn)上氣道塌陷、阻塞現(xiàn)象，其睡眠狀態(tài)常處于淺眠中，且覺醒閾值較低，睡眠狀態(tài)長期處于短時(shí)間睡眠及片段化睡眠，導(dǎo)致患者精神狀態(tài)較差，出現(xiàn)白日嗜睡、晨起口干、頭疼、抑郁、焦慮、注意力無法集中及記憶下降等精神癥狀，且繼發(fā)的多系統(tǒng)損傷使OSAHS患者心血管疾病并發(fā)率明顯增高。有研究結(jié)果顯示，OSAHS患者心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一即為患者短睡眠持續(xù)時(shí)間，與睡眠時(shí)間＞ 6 h人群相比，睡眠時(shí)間＜ 5 h患者其低通氣風(fēng)險(xiǎn)增加500%，而睡眠時(shí)間在5～6 h患者低通氣風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，低通氣導(dǎo)致的短睡眠患者其睡眠時(shí)間與高血壓急癥、心肌梗死、腦卒中、心源性猝死等事件的發(fā)生率具有相關(guān)性；由此可判定，導(dǎo)致OSAHS患者心血管疾病發(fā)生率增加的關(guān)鍵因素之一即為短睡眠持續(xù)時(shí)間[10]。

OSAHS患者由于夜間短時(shí)間、碎片化睡眠狀態(tài)，導(dǎo)致其白天通常會出現(xiàn)不同程度的乏力或嗜睡現(xiàn)象，有研究結(jié)果顯示，非高血壓中重度OSAHS患者其主觀日間嗜睡量表評分明顯優(yōu)于中重度OSAHS合并高血壓患者[11]。另有研究表明，OSAHS型高血壓患者白天血壓水平也同樣受到OSAHS所導(dǎo)致的嗜睡狀態(tài)的影響[12]。

2.3 神經(jīng)調(diào)節(jié) OSAHS其臨床主要表現(xiàn)之一即為患者夜間睡眠出現(xiàn)反復(fù)多次呼吸暫?，F(xiàn)象，長期呼吸暫停與低通氣狀態(tài)均會導(dǎo)致患者血液氧分壓降低，使得中樞神經(jīng)與外周化學(xué)感受器受到刺激，以致交感神經(jīng)興奮性增加。有研究人員通過對比OSAHS患者是否接受連續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療發(fā)現(xiàn)，接受過CPAP治療的OSAHS患者尿液和血漿中兒茶酚胺水平明顯下降，交感神經(jīng)興奮性明顯低于未接受CPAP治療的OSAHS患者，OSAHS患者其外周壓力感受器敏感性明顯低于正常水平，表明長期處于缺氧狀態(tài)的OSAHS患者不僅化學(xué)感受器興奮度過高，還會同步影響壓力感受器敏感程度，使得睡眠期間交感神經(jīng)過度激活，極易誘發(fā)高血壓、心肌梗死等心血管疾病[13]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者睡眠期間反復(fù)呼吸暫停導(dǎo)致的交感神經(jīng)過度激活會使得大腦腦干交感神經(jīng)及外周化學(xué)感受器定點(diǎn)上調(diào)，最終導(dǎo)致OSAHS患者白天交感神經(jīng)興奮性同步升高，且片段性睡眠導(dǎo)致的重復(fù)性喚醒也會影響OSAHS患者白天交感神經(jīng)活動情況[14]。所以，OSAHS患者每夜喚醒次數(shù)可成為預(yù)測患者白天交感神經(jīng)活動情況的敏感指標(biāo)。

3 OSAHS 型高血壓的治療

3.1 一般治療 OSAHS不僅會使心腦血管疾病和其他疾病的發(fā)病概率大幅增加，同時(shí)重度OSAHS患者未經(jīng)治療，其睡眠結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致患者易出現(xiàn)白天過度嗜睡及注意力不集中等現(xiàn)象，使得警覺性下降、反應(yīng)遲鈍。對于已確診OSAHS型高血壓患者應(yīng)從調(diào)整自身生活方式入手，肥胖型OSAHS型高血壓患者應(yīng)注意控制或減輕體質(zhì)量，改變自身飲食結(jié)構(gòu)，戒除煙酒等不良習(xí)慣，避免過度勞累，并盡可能以側(cè)臥方式進(jìn)行日常睡眠，可有效減輕氣道阻塞，緩解機(jī)體低氧狀態(tài)，便于控制血壓水平。

3.2 CPAP 治療目前，OSAHS患者其主要治療方式為CPAP，能有效降低患者血壓水平，血壓降低程度與使用時(shí)間顯著相關(guān)。由于有關(guān)OSAHS型高血壓藥物較少，臨床針對OSAHS型高血壓患者多針對其原發(fā)病和OSAHS進(jìn)行分別治療。但有研究學(xué)者認(rèn)為，CPAP對于OSAHS型高血壓血壓水平影響相當(dāng)有限，但似乎對于耐藥性高血壓患者血壓水平控制效果更好，而相較于單藥即可控制血壓的高血壓患者，耐藥性高血壓患者其心血管并發(fā)癥發(fā)生率較高，且高血壓相關(guān)靶器官受損程度更高，該研究也對在耐藥性高血壓患者中進(jìn)行OSAHS診斷提供有力的理論依據(jù)[15]。而有關(guān)CPAP是否會對OSAHS患者心血管事件發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響仍存在極大爭議[16]。一項(xiàng)有關(guān)中重度OSAHS合并心血管疾病患者規(guī)范化使用CPAP治療的研究發(fā)現(xiàn)，CPAP對中重度OSAHS患者心血管發(fā)生率并無明顯影響[17]；而另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，CPAP能有效改善OSAHS患者睡眠期間呼吸狀態(tài)，但與心血管事件結(jié)局無關(guān)[18]。

以目前醫(yī)療水平，尚未發(fā)現(xiàn)能徹底治愈高血壓的治療方法，而高血壓患者血壓水平又與多種病死率較高的心腦血管疾病相關(guān)。因此，對于高血壓的長期管控便至關(guān)重要，以上研究結(jié)果均承認(rèn)CPAP對于高血壓患者血壓水平的影響，但對其治療及預(yù)后效果保留質(zhì)疑態(tài)度，這表明對于OSAHS型高血壓患者不僅要注重OSAHS的治療，同時(shí)也應(yīng)關(guān)注OSAHS治療與高血壓常規(guī)治療相聯(lián)合治療方案的研究。

3.3 藥物治療水鈉潴留主要是由于腎小球?yàn)V過率減少，腎小管對鈉的重吸收增加，鈉離子潴留細(xì)胞外而引起水腫；其原因主要是腎臟調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致水鈉排泄障礙，其是高血壓病理機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，同時(shí)水鈉潴留導(dǎo)致的全身水腫，也是OSAHS患者夜間氣道阻塞的常見原因。有研究結(jié)果顯示，使用利尿劑對高血壓型OSAHS患者進(jìn)行基礎(chǔ)降壓治療能有效改善患者動脈僵硬程度，且由于高血壓與OSAHS呈互相影響狀態(tài)，通過對OSAHS進(jìn)行針對治療能有效降低耐藥性高血壓患者的血壓水平[19]。因此，對于OSAHS型高血壓患者，其一線降壓藥的選擇可考慮醛固酮拮抗劑以及利尿劑等藥物，此類藥物可有效改善患者咽部水腫狀態(tài)與上氣道阻塞情況，改善患者夜間睡眠質(zhì)量，同時(shí)有效控制血壓水平。

3.4 手術(shù)與矯正治療鼻甲肥大、舌體肥大后墜、咽部黏膜組織肥厚、咽腔狹小等現(xiàn)象均是導(dǎo)致OSAHS越發(fā)嚴(yán)重的原因之一，有研究證明，鼻腔阻塞是咽腔阻塞的源頭之一，可根據(jù)OSAHS患者鼻腔、咽腔的阻塞情況選擇相應(yīng)手術(shù)治療，有效改善患者夜間呼吸暫停通氣指數(shù)及機(jī)體低氧狀態(tài)，使得患者血壓水平得到有效控制[20]。口腔矯正器則適用于單純鼾癥的輕中度OSAHS患者，特別適用于下頜后縮者，對于無法耐受CPAP，患有手術(shù)禁忌證或進(jìn)行手術(shù)后治療效果不佳者也可作為補(bǔ)充或代替治療措施。使用后可使OSAHS患者睡眠時(shí)下頜向前延伸，使舌根前移，避免后墜，開放舌部和咽部氣道，有效改善患者睡眠時(shí)呼吸道堵塞等情況，便于OSAHS型高血壓患者進(jìn)行血壓管理。

4 小結(jié)與展望

OSAHS是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡。OSAHS患者呼吸暫停易引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導(dǎo)致高血壓、冠心病、交通事故，甚至出現(xiàn)夜間猝死。OSAHS型高血壓患者夜間血壓下降明顯，即夜間血壓失去正常的晝夜節(jié)律性變化，因此OSAHS型高血壓是一種有潛在致死性的疾病。目前，國際針對OSAHS型高血壓依舊存在診斷和治療方面的認(rèn)知不足，需進(jìn)一步提高該方面認(rèn)知，而由其引發(fā)的高血壓等心血管疾病更是健康威脅的一大隱患，且與原發(fā)性高血壓相比OSAHS型高血壓對于患者影響更大，極易產(chǎn)生耐藥性與預(yù)后不良。目前國內(nèi)對于OSAHS治療多采用無創(chuàng)呼吸機(jī)、手術(shù)或口腔矯治器以改善OSAHS患者臨床癥狀，減輕OSAHS對血壓水平的影響。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注OSAHS型高血壓的早期發(fā)病機(jī)制，病情發(fā)展原因及相關(guān)治療方案的優(yōu)化，為OSAHS型高血壓早期發(fā)現(xiàn)及治療提供更多方案及理論支持。