HSIL患者子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染相關(guān)因素研究現(xiàn)狀

臧樂靖?胡燕

【摘要】子宮頸錐切術(shù)后人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是導(dǎo)致高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）患者病灶殘留、復(fù)發(fā)甚至進(jìn)展為子宮頸癌的危險(xiǎn)因素。子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染與病毒、機(jī)體、治療等多方面因素相關(guān)，了解其發(fā)生的相關(guān)因素對提高臨床治療效果、完善術(shù)后監(jiān)測方案、指導(dǎo)女性的生活方式等都將起到重要的作用。該文就HSIL患者子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的病毒因素、機(jī)體因素和治療因素做一綜述，以期加深臨床醫(yī)師對相關(guān)因素的認(rèn)識，改善HSIL患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】高級別鱗狀上皮內(nèi)病變;子宮頸錐切術(shù);人乳頭瘤病毒;持續(xù)感染

Research progress on related factors of persistent HPV infection after cervical conization in patients with high-grade squamous intraepithelial lesion Zang Lejing， Hu Yan. Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， China

Corresponding author， Hu Yan， E-mail： 627830566@ qq. com

【Abstract】Persistent human papillomavirus （HPV） infection after cervical conization is a significant risk factor for residual， recurrence of leision and even cervical cancer in patients with high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL）. The persistent infection of HPV after cervical conization is associated with multiple factors， such as virus， organism， and clinical treatment， etc. Understanding the associated factors will play an important role in improving the clinical efficacy， perfecting the postoperative monitoring program and guiding womens lifestyle. In this article， the viral， organism and treatment factors of persistent HPV infection after cervical conization in HSIL patients were reviewed， aiming to deepen the clinicians understanding of related factors and improve clinical prognosis of HSIL patients.

【Key words】High-grade squamous intraepithelial lesion;Cervical conization;

Human papillomavirus;Persistent infection

子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）是一組與子宮頸浸潤癌密切相關(guān)的子宮頸疾病。根據(jù)2014年WHO最新二分類法，低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）定義為子宮頸上皮內(nèi)瘤變1級（CIN1）及p16染色陰性的CIN2，而高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）則定義為CIN3及p16染色陽性的CIN2[1]。既往研究顯示，LSIL大多可自然消退，但HSIL具有潛在癌變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)治療[2-3]。目前臨床上多采用子宮頸錐切術(shù)對HSIL患者進(jìn)行治療，包括子宮頸冷刀錐切術(shù)（CKC）和子宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）[4-5]。然而，子宮頸錐切術(shù)雖能消除大多數(shù)患者的HPV感染，部分患者術(shù)后仍可存在HPV持續(xù)感染。術(shù)后HPV持續(xù)感染多被定義為術(shù)后至少6個(gè)月或連續(xù)2次檢測到與術(shù)前相同類型的HPV感染[6]。多項(xiàng)研究表明，子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染是HSIL病灶殘留或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[6-9]?；诖吮尘?，筆者擬從病毒、機(jī)體、治療3個(gè)方面對HSIL患者子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染相關(guān)因素的研究現(xiàn)狀做一綜述，以期提高HSIL患者臨床療效，同時(shí)降低子宮頸癌發(fā)病率。

一、病毒因素

1. 病毒分型

不同亞型的HPV在致病能力上存在差異。Pirtea等[10]對89例子宮頸錐切術(shù)后的HSIL患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示HPV16亞型組的持續(xù)感染率高于其他亞型組，且含有HPV16亞型的多重感染較其他亞型的多重感染更為持久。國內(nèi)外多項(xiàng)研究也得出類似結(jié)論，HPV16亞型感染術(shù)后清除率最低，其次為HPV18、31、33、35、52和58亞型，余無明顯差異[4， 8， 10]。有學(xué)者對252例子宮頸錐切術(shù)后的婦女進(jìn)行隨訪，持續(xù)感染的患者中有50%為HPV16亞型攜帶者，7.9%為含HPV16亞型的雙重感染患者[6]?？梢?，HPV16亞型感染很可能是術(shù)后持續(xù)感染的獨(dú)立預(yù)測因子，但多重感染是否影響術(shù)后HPV的清除尚未明確。HPV16亞型致病能力較強(qiáng)，更易將HPV DNA整合至宿主基因，使之發(fā)生突變，這可能與其術(shù)后不易清除相關(guān)，感染HPV16亞型的患者術(shù)后更應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

2. 病毒載量

術(shù)前HPV DNA載量與術(shù)后持續(xù)感染之間是否存在相關(guān)性，目前已有許多學(xué)者進(jìn)行過相關(guān)研究。Kim等[7]對287例患者進(jìn)行長期HPV DNA檢測隨訪，結(jié)果表明，術(shù)前HPV DNA載量> 500 RLU/PC患者的持續(xù)感染率高于HPV DNA載量< 500 RLU/PC患者，且前者清除速率顯著減慢，病變殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Ayhan等[11]和Nam等[12]研究顯示，當(dāng)術(shù)前病毒載量> 300 RLU/PC時(shí)，術(shù)后持續(xù)感染可能性增加，尤其是感染HPV16亞型的患者，這也提示了術(shù)后HPV持續(xù)感染可能與病毒載量及HPV亞型均有關(guān)。Pirtea等[10]也報(bào)告了類似結(jié)果，但他們使用100 RLU/PC作為高病毒載量的截?cái)嘀?。由此可見，病毒載量對預(yù)測HSIL患者術(shù)后HPV持續(xù)感染的可能具有潛在價(jià)值。但關(guān)于高病毒載量的定義仍未統(tǒng)一，且病毒載量可能受樣本中上皮細(xì)胞數(shù)量、采樣部位、檢測方法等諸多因素影響，需進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化后加以研究。

3. 基因變異

研究表明，宿主細(xì)胞內(nèi)所整合的HPV E6、E7基因可能因地域、種族等因素發(fā)生突變，以HPV16亞型最為顯著[13]。張蕾等[14]對100例感染HPV16亞型的HSIL患者子宮頸脫落細(xì)胞E6基因進(jìn)行測序，所有樣本均存在變異體，其中存在T350G、A442C位點(diǎn)變異患者的術(shù)后持續(xù)感染及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，且2種變異常同時(shí)存在。對HPV基因變異的研究有助于對患者術(shù)后持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，同時(shí)為HPV治療性疫苗的開發(fā)提供依據(jù)，但HPV基因變異致使HSIL患者術(shù)后HPV持續(xù)感染的相關(guān)機(jī)制尚需在細(xì)胞、分子水平上進(jìn)一步研究完善。

二、機(jī)體因素

1.年 齡

迄今為止，大量研究對HISL患者的年齡與其子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的相關(guān)性進(jìn)行了探索，多數(shù)結(jié)果支持術(shù)后HPV持續(xù)感染與年齡相關(guān)。有學(xué)者將73例子宮頸錐切術(shù)后的HSIL患者以35歲為界分為2組進(jìn)行隨訪，年齡 > 35歲組子宮頸錐切術(shù)后持續(xù)感染率為41.0%，占持續(xù)感染者總數(shù)的88.9%，多因素Logistic回歸分析表明年齡 > 35歲是術(shù)后HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。多項(xiàng)國外研究也得出相同結(jié)論[11， 15]。然而So等[16]研究顯示，年齡 > 50歲是HSIL患者子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。可見，隨著女性年齡增加，機(jī)體對HPV的清除能力減弱，這可能與子宮頸鱗-柱交界內(nèi)移、雌激素水平下降等因素有關(guān)。但是，也有學(xué)者認(rèn)為患者年齡與術(shù)后持續(xù)感染不存在顯著關(guān)聯(lián)[8， 17]。盡管在個(gè)體層面未必能起到準(zhǔn)確的預(yù)測作用，但是對人群研究而言，HSIL患者年齡的高低可為臨床上子宮頸錐切術(shù)后持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)評估提供指引，尤其是絕經(jīng)后女性。

2. 生活習(xí)慣

研究顯示，吸煙、初次性生活時(shí)間過早、性生活活躍、不使用避孕套等生活習(xí)慣均是子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素[4， 6-7， 18]。它們可以通過物理、化學(xué)、生物等途徑對局部子宮頸上皮細(xì)胞及機(jī)體免疫狀態(tài)產(chǎn)生影響，最終削弱機(jī)體對HPV的清除能力。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，初次性生活年齡< 25歲的患者術(shù)后HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[4]。但Sarian等（2004年）的研究結(jié)論與之相反。Acladious等[6]通過一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者的3.17倍，且日吸煙量每增加10支（在0 ～ 30支之間），術(shù)后HPV持續(xù)感染的概率增加2.58倍。資料表明，抗氧化食物能夠改善機(jī)體免疫力，茶多酚物質(zhì)能夠促進(jìn)損傷DNA修復(fù)，因此多食蔬菜、適當(dāng)飲茶有助于病毒的清除[16]。女性應(yīng)注意養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，以加強(qiáng)子宮頸疾病的預(yù)防。

3.合并癥

合并免疫性疾病如免疫缺陷綜合征、慢性腎病綜合征、SLE等或服用免疫抑制劑的患者子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[19]。Elfgren等[20]研究顯示，在7例子宮頸錐切術(shù)后持續(xù)HPV感染的患者中，1例患多灶性生殖器疣，1例因器官移植接受免疫抑制治療。Liu等[21]的薈萃分析顯示，HIV陽性患者的HPV清除率顯著下降，可能與其抑制CD4+ T淋巴細(xì)胞有關(guān)。合并免疫性疾病的患者術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)隨訪監(jiān)測，而子宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的患者也應(yīng)積極了解其相關(guān)病史，排除免疫性疾病。

三、治療因素

1. 手術(shù)方式

子宮頸錐切術(shù)在HSIL的診斷和治療中具有重要作用，在臨床上廣泛應(yīng)用，其方式包括CKC和LEEP[21]。CKC是一種傳統(tǒng)的手術(shù)方式，具有對組織無熱損傷且不影響切緣觀察等優(yōu)點(diǎn)，而LEEP出血更少、恢復(fù)更快、產(chǎn)科并發(fā)癥也更為少見[2]。有學(xué)者對100例HSIL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示CKC組術(shù)后HPV持續(xù)感染率、病變殘留率與復(fù)發(fā)率均低于LEEP組[20]。Santesso等[2]通過一項(xiàng)薈萃分析也得出類似結(jié)論。而吳品非[22]則認(rèn)為CKC組術(shù)后HPV持續(xù)感染率與LEEP組相當(dāng)。術(shù)式選擇對預(yù)后是否存在影響，目前國內(nèi)外學(xué)者仍存在爭議，但臨床上應(yīng)結(jié)合病變程度、患者情況等多項(xiàng)因素進(jìn)行選擇。

2. 切緣狀態(tài)

切緣陽性的標(biāo)準(zhǔn)為：子宮頸錐切標(biāo)本邊緣可見病變或病變距離切緣< 1 mm，包括內(nèi)切緣、外切緣和基底切緣[23]。有學(xué)者研究表明，切緣陽性是術(shù)后HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，切緣陽性的患者術(shù)后HPV持續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)為陰性患者的3.6倍，且多可在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)病變殘留或復(fù)發(fā)[4]。Bogani等[24]的研究也得出類似結(jié)論。另外，切緣狀態(tài)可能與術(shù)中錐切范圍密切相關(guān)，子宮頸錐切術(shù)方案應(yīng)個(gè)體化，但臨床上并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，足夠的切除范圍可能對HPV的消退具有重要意義[9， 11， 24]?？梢姡绾未_定錐切范圍以使切緣達(dá)到陰性標(biāo)準(zhǔn)在臨床治療中具有現(xiàn)實(shí)意義?？傊壳坝^點(diǎn)認(rèn)為切緣陽性的HSIL患者應(yīng)嚴(yán)密隨訪，適時(shí)可考慮二次手術(shù)。

3. 病理分級

子宮頸錐切術(shù)后病理分級被認(rèn)為是臨床上診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，許多學(xué)者對病變級別與術(shù)后HPV持續(xù)感染之間的關(guān)系進(jìn)行了一系列研究。李曉紅等[8]對85例子宮頸錐切術(shù)后病理證實(shí)為CIN2、CIN3的HSIL患者進(jìn)行隨訪，CIN2組HPV持續(xù)陽性7例，占組內(nèi)17.5%，CIN3組HPV持續(xù)陽性19例，占組內(nèi)42.2%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外一項(xiàng)前瞻性研究對3107例HSIL患者進(jìn)行為期5年的隨訪，結(jié)果表明術(shù)后病理為CIN3的患者更有可能發(fā)生HPV持續(xù)感染或疾病復(fù)發(fā)[15]。但也有學(xué)者認(rèn)為病理分級與術(shù)后持續(xù)性感染不存在顯著關(guān)聯(lián)[7， 9， 15-16]。研究結(jié)果的不一致可能與各研究組樣本量、隨訪檢測技術(shù)及病理醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)等有關(guān)，但CIN3進(jìn)展為浸潤癌的風(fēng)險(xiǎn)相對較高，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視。

4. 藥物聯(lián)合治療

雖然目前臨床上尚無治療術(shù)后HPV持續(xù)感染的特效藥，但不少藥物仍能起到廣譜抗微生物、抑制清除HPV及調(diào)節(jié)免疫功能的作用，如保婦康栓、抗生物蛋白敷料及一些免疫調(diào)節(jié)藥?？股锏鞍追罅鲜且环N新型抗病毒藥物，主要成分為卡波姆、酸酐化牛β-乳球蛋白。研究顯示，子宮頸錐切術(shù)后聯(lián)合生物蛋白敷料治療可使HPV持續(xù)感染率顯著降低，可能與其阻斷HPV感染、降低病毒載量有關(guān)[25]。Rizzuto等[17]報(bào)道，HISL患者在子宮頸錐切術(shù)后聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥異丙肌苷治療可有效提高病毒清除率，再次表明良好的免疫能力對病毒清除的重要性。對于子宮頸錐切術(shù)而言，子宮頸管柱狀上皮內(nèi)的HPV病灶處理仍較為棘手，而術(shù)后輔以藥物治療可能有助于及時(shí)阻滯殘余病毒，進(jìn)而提高手術(shù)療效。

四、結(jié) 語

近年來，HSIL患者子宮頸錐切術(shù)后存在HPV持續(xù)感染的情況在臨床上并不少見，若不及時(shí)干預(yù)，可能導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)，甚至進(jìn)展為子宮頸癌。雖然臨床上已對手術(shù)切緣陽性及術(shù)后病理分級較高的患者給予密切關(guān)注，但高齡、高病毒載量、機(jī)體免疫缺陷等也很可能與術(shù)后HPV持續(xù)感染相關(guān)，目前國內(nèi)外學(xué)者對這些因素的研究結(jié)果尚未達(dá)成一致意見。對相關(guān)因素的探討有助于臨床醫(yī)師為高風(fēng)險(xiǎn)患者選擇合適的治療手段、制定全面的監(jiān)測方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并阻止病情進(jìn)展，從而爭取更加滿意的治療結(jié)局。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Jenkins TM， Shojaei H， Song SJ， Schwartz LE. Role of ancillary techniques in cervical biopsy and endocervical curettage specimens as follow-up to papanicolaou test results indicating a diagnosis of atypical squamous cells， cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion， or high-grade squamous intraepithelial lesion. Acta Cytol， 2020， 64（1-2）：155-165.

[2] Santesso N， Mustafa RA， Wiercioch W， Kehar R， Gandhi S， Chen Y， Cheung A， Hopkins J， Khatib R， Ma B， Mustafa AA， Lloyd N， Wu D， Broutet N， Schünemann HJ. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy， LEEP， and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet， 2016， 132（3）：266-271.

[3] 胡喜珍，丁杰，張旭， 葉敏娟.高危型HPV檢測在宮頸病變篩查中的應(yīng)用研究.新醫(yī)學(xué)，2017，48（8）：583-586.

[4] 曹佳宇， 白潔， 董建新， 陳燕. 高度鱗狀上皮內(nèi)病變患者宮頸冷刀錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的影響因素. 中國婦幼保健， 2018， 33（4）： 745-747.

[5] Huang HJ， Tung HJ， Yang LY， Chao A， Tang YH， Chou HH， Chang WY， Wu RC， Huang CC， Lin CY， Liao MJ， Chen WC， Lin CT， Chen MY， Huang KG， Wang CJ， Chang TC， Lai CH. Role of human papillomavirus status after conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2021， 148（3）：665-672.

[6] Acladious NN， Sutton C， Mandal D， Hopkins R， Zaklama M， Kitchener H. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Int J Cancer， 2002， 98（3）：435-439.

[7] Kim YT， Lee JM， Hur SY， Cho CH， Kim YT， Kim SC， Kang SB. Clearance of human papillomavirus infection after successful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2010， 126（8）：1903-1909.

[8] 李曉紅， 陳志芳， 丁巖， 杜蓉. 宮頸環(huán)形電切術(shù)后人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的相關(guān)因素分析. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2017， 40（2）： 177-180.

[9] Ouh YT， Cho HW， Kim SM， Min KJ， Lee SH， Song JY， Lee JK， Lee NW， Hong JH. Risk factors for type-specific persistence of high-risk human papillomavirus and residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after surgical treatment. Obstet Gynecol Sci，2020，63（5）：631-642.

[10] Pirtea L， Grigora? D， Matusz P， Pirtea M， Moleriu L， Tudor A， Ilina R， Seco?an C， Horhat F， Mazilu O. Human papilloma virus persistence after cone excision in women with cervical high grade squamous intraepithelial lesion： a prospective study. Can J Infect Dis Med Microbiol， 2016，2016：3076380.

[11] Ayhan A， Tuncer HA， Reyhan NH， Kuscu E， Dursun P. Risk factors for residual disease after cervical conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3 and positive surgical margins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2016，201：1-6.

[12] Nam K， Chung S， Kim J， Jeon S， Bae D. Factors associated with HPV persistence after conization in patients with negative margins. J Gynecol Oncol， 2009，20（2）：91-95.

[13] 王欣茹， 原繼榮， 王德瑩， 吳美麗. 宮頸癌的生物治療. 新醫(yī)學(xué)， 2016， 47（4）： 214-217.

[14] 張蕾， 楊賓烈， 原杰彥， 曹惠敏， 周愛枝. HPV16變異體對HSIL錐切術(shù)后持續(xù)感染及復(fù)發(fā)的影響. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25（2）：89-93.

[15] Kilic D， Guler T， Atigan A， Avsaroglu E， Karakaya YA， Kaleli I， Kaleli B. Predictors of Human papillomavirus （HPV） persistence after treatment of high grade cervical lesions; does cervical cytology have any prognostic value in primary HPV screening？ Ann Diagn Pathol， 2020， 49：151626.

[16] So KA， Lee IH， Kim TJ， Lee KH. Risk factors of persistent HPV infection after treatment for high-grade squamous intraepithelial lesion. Arch Gynecol Obstet，2019，299（1）：223-227.

[17] Rizzuto I， Nalam M， Jiang J， Linder A， Rufford B. Risk factors for HPV persistence and cytology anomalies at follow-up after treatment for cervical dysplasia. Int J Gynaecol Obstet， 2018，141（2）：240-244.

[18] Yu Y， Han L， Yu W， Duan Y， Wang Z， Hu H， Zhao J， Sigh S， Kong F， Jin L， Sun J， Li F. High risk factors associated with HPV persistence after loop electrosurgical excision procedure in patients with intraepithelial neoplasia. Int J Clin Exp Pathol， 2017， 10（2）： 1817-1824.

[19] Kovachev SM. Immunotherapy in patients with local HPV infection and high-grade squamous intraepithelial lesion following uterine cervical conization. Immunopharmacol Immunotoxicol，2020，42（4）：314-318.

[20] Elfgren K， Jacobs M， Walboomers JM， Meijer CJ， Dillner J. Rate of human papillomavirus clearance after treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol， 2002，100（5 Pt 1）：965-971.

[21] Liu G， Sharma M， Tan N， Barnabas RV. HIV-positive women have higher risk of human papilloma virus infection， precancerous lesions， and cervical cancer. AIDS， 2018， 32

（6）：795-808.

[22] 吳品非. 兩種宮頸錐切方法治療高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的臨床療效比較. 中國醫(yī)藥指南， 2020， 18（6）： 14-15.

[23] Chen JY， Wang ZL， Wang ZY， Yang XS. The risk factors of residual lesions and recurrence of the high-grade cervical intraepithelial lesions （HSIL） patients with positive-margin after conization. Medicine （Baltimore）， 2018，97（41）：e12792.

[24] Bogani G， Pinelli C， Chiappa V， Martinelli F， Lopez S， Ditto A， Raspagliesi F. Age-specific predictors of cervical dysplasia recurrence after primary conization： analysis of 3，212 women. J Gynecol Oncol，2020，31（5）：e60.

[25] 蒙文炳， 李彬. 抗HPV生物蛋白敷料對HSIL錐切術(shù)后HPV感染的臨床轉(zhuǎn)陰率. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7（2）：11，34.

（收稿日期：2020-09-02）

（本文編輯：林燕薇）